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一队来自美国、瑞士、日本的科学家发现，在实验小鼠体内仅仅某一种蛋白质的量增倍就足够破坏结肠壁内细胞数量的平衡，从而使致癌突变诱发肿瘤的风险成倍增加。大约10％的人群体内这种蛋白剂量是常人的两倍。 在2月24日的“Science”在线版上，研究人员报道说合成两倍胰岛素样生长因子（IGF2）的基因工程鼠，比正常小鼠在结肠壁中分裂更多前体细胞。而含同一种致癌基因突变的小鼠中，具有成倍IGF2者的结肠癌发病率是其它鼠的两倍。 “无论在科研还是临床上，这一发现都具有非常重大的意义，有助于我们预测和早期发现结肠癌。”本项研究的负责人，Johns Hopkins的常见病表观遗传学研究中心主任Feinberg教授说。 “在合成两倍IGF2的小鼠体内，除了具有更多前体细胞以外，其他都很正常。”病理和肿瘤学助教，Christine Iacobuzio-Donahue博士说，“但如果有基因突变存在的话，我们就可以清晰地观察到多一倍IGF2所需要付出的代价”。 Feinberg教授还补充说，他们团队研究了来自hopkins的大约12例怀疑有结肠癌患者的IGF2水平，发现致病情况和小鼠基本相似。更多正常及可疑结肠癌病人的研究即将开展。 对于小鼠，就象30％的结肠癌患者和10％的正常人一样，额外的EGF2并非是基因上的问题或突变，而是表观遗传学失常的后果，应该被抑制表达的基因被启动了。 对于大多数基因来说，来自父母双方染色体的基因只有一方的被表达，这被称为基因印记。对于IGF2，来自母亲的IGF2基因表达是抑制的。 但在一些小鼠和人体内，细胞缺少位于DNA上的表观遗传学控制基因不表达的位点。因此细胞表达双倍的IGF2。 虽然Feinberg与其同事早就注意到缺少IGF2基因印记和结肠癌之间的联系，现在设计的实验是为了证明缺少印记到底是在肿瘤形成还是进展中起作用。 “大多数研究人员，包括我，希望表观遗传学只是影响肿瘤的进展。”Feinberg说，“但是我们的实验说明IGF2印记缺陷虽然不直接致癌，但它为肿瘤的形成提供了良好的生存环境”。 由于结肠壁的前体细胞被认为有可能是肿瘤的形成点，Feinberg与他的团队将有IGF2印记缺陷的小鼠和含有APC（一种致癌基因）的小鼠杂交。 结果同时具有IGF2缺陷和APC突变的小鼠比有突变但无缺陷的小鼠肿瘤发生率高两倍，而肿瘤生长速度两组相似。说明了有IGF2缺陷的小鼠成癌率更高。 本实验用的小鼠模拟了人群中两种具有成倍IGF2的情况。其中一组小鼠是因为缺乏H19基因，正常H19基因序列通常覆盖一条IGF2的序列启动区而使其关闭，缺失则使IGF2倍增。 另一种则是保留H19基因，但IGF2基因的调控区则确实是用来模拟30％结肠癌患者和10％正常人中所出现的IGF2印记缺陷。 本文作者之一，美国国家老年病研究中心的Longo博士指出，含有双倍IGF2和APC基因突变的小鼠是非常有用的动物模型，可用来研究包括饮食控制和靶向药物治疗等结肠癌预防策略。 www.sciencemeg.org.2005-03-07.(章钧 译) |
