正如不同基因可以导致类似的疾病，相同的一些基因或基因家族也可以对许多不同疾病产生影响。美国约翰•霍普金斯大学的Nicholas Katsanis说，“‘一基因，一疾病’的时代已经一去不返了。”
眼下，科学家正在利用结构生物学、基因组学和生物化学等手段来研究基因与疾病的关联，这似乎又回到了10年前的争论上来，即是否具有相同症状的疾病拥有相同的基因组和生物学起源。荷兰Radboud大学的临床遗传学家Han Brunner表示，“如果你知道这些致病基因和变异，你就会发现以前的疾病分类系统在多大程度上是正确的，又有多大程度的错误。分子生物学信息让我们更好地认识到，临床上真正重要的是什么。”
遗传学领域新一轮的研究浪潮正在揭示基因和疾病之间复杂的联系，其中包括那些由单基因缺陷导致的疾病。例如，一个名为XPD的基因编码一种参与DNA转录和修复的蛋白。长期以来，它激起了科学家的浓厚兴趣，因为该基因上的不同变异可以导致3种单独的疾病。
在5月30日的《细胞》杂志上，两个独立的科学家小组发表了微生物中的XPD蛋白结构图，这照亮了XPD三种命运的背后原因。研究人员发现，导致着色性干皮病（xeroderma pigmentosum）的XPD变异，会破坏与DNA结合的XPD酶部分。由于变异的酶无法修复日光照射造成的DNA损伤，新发现解释了为何该病患者患皮肤癌的几率很高。
不过，他们发现导致毛发硫营养不良症（trichothiodystrophy）的XPD变异会阻碍该蛋白加入一个更大的用于转录DNA的复合体。如果该复合体不能正常工作，患者就无法制造足够的蛋白，细胞就会早亡。研究人员表示，由于这种情况也会发生在癌细胞上，因此该病患者的癌症易感几率要比着色性干皮病患者低。
然而，事情不仅仅如此。XPD还具有另一层复杂性——在基础层面上具有相同遗传变异的患者有时会表现出不同的症状。Brunner对这种情况深有感触，他认为科学家应当开始更多地关注这些“外露层面”。他说，“如果认为这是临床上的差异性，那么我们就丢掉了许多有趣的生物学相关信息。”
今年3月，Katsanis小组在《自然—遗传学》上发表了一篇论文，内容是关于两种由机体纤毛故障导致的疾病。研究人员发现，导致Meckel-Gruber综合症的基因在患另一种Bardet-Biedl综合症的患者体内也会发生变异。进一步研究表明，当患者同时携带与这两种疾病相关的基因变异时，他们会表现出不同于二者任何一种的症状。
Katsanis小组在斑马鱼模型上进行了检验，结果发现，与这两种疾病相关的基因确实会在发育过程中相互作用。Katsanis提出，这两种病情实际上反映了单一生物路径的分裂。他说，“一旦我们将功能模块定义为包含多重基因，并着眼于那些表型符合这些模块宽泛的功能障碍的疾病时，我们就会反复地发现这些现象。”对此，系统生物学家已经试图通过绘制基因与疾病间相互作用图来定义功能模块。
尽管遗传研究的成本在下降，但临床的专家鉴定和意见仍然很昂贵。Brunner表示，“随着人们在测定患者基因型上的不断投入，他们正在注意到表现型数据质量的重要性。”这也就是为何需要“表现组计划”（phenome project），来探索表现型之间的关系。实际上，这一想法早就被提出过，但由于缺乏资助而一再推迟。（科学网任霄鹏/编译）