您当前所在位置: 首页 > 检验与临床 > 儿科专题 > 正文

社区获得性肺炎儿童组织原位黏膜相关恒定性T细胞受到局部诱导产生白介素17

日期:2020-03-23 13:53:32 来源: BioArt 点击:

2020年2月28日,广州医科大学卢根占一帆张玉霞团队在Mucosal Immunology发表文章IL-17 production by tissue-resident MAIT cells is locally induced in children with pneumonia测定了肺炎患儿的外周和肺部的炎症细胞因子的水平,发现肺泡灌洗液中 IL-17的水平与疾病的严重程度相关,同时IL-17主要来源于肺泡灌洗液中的MAIT细胞,而不是外周血中的MAIT。


微信图片_20200323135407.jpg


摘要



社区获得性肺炎(CAP)高发于5岁以下儿童,并可以导致死亡。通过研究肺炎患儿的肺泡灌洗液样本(BAL)时,我们发现重症肺炎中白介素-17(IL-17)的产生显着增加。免疫学分析发现,肺炎患儿灌洗液中活化的粘膜相关恒定性T(MAIT)细胞大量产生IL-17(MAIT17)。单细胞RNA测序显示灌洗液中组织原位性PLZFhiCD103+MAIT17亚群高表达的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α),反映了炎症组织的低氧状态。肺炎灌洗液中还含有一群Tbet+MAIT1亚群和一群未被报道过的低表达HIF-1A的新DDIT3+MAIT亚群。此外,MAIT17与经典Th17细胞相对在组织原位,先天性和细胞毒性相关基因表达上有明显差异。最后,我们发现肺泡灌洗液中的单核细胞具有高度炎症性,并引发了MAIT17的分化。因此,在感染的呼吸道粘膜上组织原位MAIT17可能受炎症性单核细胞的诱导,产生IL-17介导肺炎的炎症。



背景介绍



粘膜相关恒定性T(MAIT)细胞是一群属于先天性免疫系统的T细胞亚群,富集与粘膜部位,约占人体血液T细胞的5%。MAIT的半恒定性T细胞受体(TCR)特异性通过MHC I型相关蛋白1(MR1)的抗原提呈下识别仅存在于微生物上的核黄素代谢物的抗原。MAIT细胞缺陷型MR1-/-小鼠模型对军团菌,长枝军团杆菌,牛分枝杆菌BCG ,弗朗西斯菌活疫苗株(LVS)和甲型流感等细菌和病毒的抵抗力下降。有多个报道显示MAIT细胞在人的抗微生物免疫中起重要作用。比如在活动性结核病,重症监护病房获得性感染和HIV感染患者的外周血中MAIT细胞数量显著减少。MAIT细胞还参与到一些人类疾病的发病机制和细菌感染的粘膜免疫应答中。例如,Mr1-/-敲除小鼠在幽门螺杆菌感染期间表现出明显减轻的胃部病变。然而,从分子角度区分MAIT促进免疫防御以及诱导免疫病理损伤未有明确的结论。

已有研究表明,人MAIT细胞主要产生干扰素-γ(IFN-γ)和IL-17。粘膜中的MAIT细胞比血循环中的MAIT具有更高的IL-17产生能力。外周和组织中MAIT的细胞产生IL-17能力差异的分子和细胞血基础尚待阐明。在小鼠中,CD4 +辅助性T 17细胞(Th17)中的IL-17表达受相应的转录因子调节,包括RORγt,RORA,BATF,STAT3,缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和芳烃受体(AhR)等。处于血循环中的人MAIT细胞在体外受到TCR刺激后上调RORγt的表达并出现能同时产生IFN-γ和IL-17的表型。在STAT3敲除但RORγt正常的情况下,MAIT细胞产生IL-17的能力下降。总的来说,决定MAIT细胞产生IL-17的调控机制以及MAIT如何在黏膜部位被诱导分化为MAIT17的分子机制尚未阐明。

社区获得性肺炎(CAP)是由肺部多种微生物病原体引发并介导机体免疫反应的一种疾病。肺炎作为5岁以下儿童发病和死亡的重要原因,是主要的公共卫生系统的一大负担,尤其在发展中国家。重症肺炎与急性呼吸道和心脑血管衰竭,多器官功能障碍引发的高死亡率密切相关。与健康对照组相比,成年肺炎患者的支气管肺泡灌洗液(BAL)中分泌IL-17A和IL-22的CD4 + T细胞比例显著增加。MAIT细胞促进IL-17产生和如何对成年人和儿童肺炎产生作用并未明确。我们认为这一点非常重要,因为在小鼠和人类中,IL-17对机体抵御感染有重要作用,并且与包括呼吸道感染在内的免疫病理学关系密切。

在本研究中,我们测定了肺炎患儿的外周和肺部的炎症细胞因子的水平。我们发现肺泡灌洗液中 IL-17的水平与疾病的严重程度相关。灌洗液中MAIT细胞被诱导活化产生IL-17,与外周血MAIT细胞显著不同。常规RNA测序分析显示,灌洗液MAIT细胞表达更高水平的促IL-17产生的转录因子。相反,外周血MAIT细胞表达更高水平的抑制IL-17产生的转录因子,例如TCF7。单细胞RNA测序显示MAIT17细胞亚群高表达PLZF,CD103和HIF-1α。此外特异性表达致病性Th17标记GPR65,细胞毒性分子IL-32,淋巴毒素B和颗粒溶素(GNLY)。此外,灌洗液 MAIT细胞还包含另外两个亚群:一是Tbet+ MAIT1亚群,另一个是表达DNA损伤诱导转录子3(DDIT3,也称为CHOP)的新型MAIT亚群。DDIT3是内质网应激时引发的促凋亡转录因子。最后,我们发现肺泡灌洗液中单核细胞通过分泌炎症细胞因子并引起MAIT17分化。这些发现表明,在肺炎发生的时候,感染肺部募集并刺激单核细胞以促进MAIT17分化。


结果



肺炎患儿肺泡灌洗液中的IL-17等炎性细胞因子水平升高,并与肺炎严重程度对应

我们在中国南部一家三级甲等儿科医院的呼吸内科招募了187名住院肺炎患儿。肺炎的严重程度由高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评分系统(HRCT-CAP)分为1-6分进行评估(附图1A和B)。我们分别将92名患儿定义为重症肺炎(HRCT评分≥4分),95名儿童定义为非重症肺炎(HRCT得分<4)(附表1)。非肺炎对照组为无感染但需要通过手术去除吸入性异物的儿童。我们的队列中,重症肺炎的儿童发烧,咳嗽和住院时间明显延长。大约80%的肺炎患儿至少被检出一种已知病原体,其中最常见的为腺病毒和肺炎支原体。重症肺炎患儿受多重感染的几率更高。

首先,我们评估了肺炎组(n = 70)和对照组(n = 16)的配对的血浆和肺泡灌洗液样本中的炎症细胞因子浓度。与血浆样本相比,我们发现肺炎患儿肺泡灌洗液中IL-17A和IFN-γ的浓度显著升高(图1A)。在另一个单独实验中(肺炎组,n = 27;对照组,n = 9),我们测定了配对血和灌洗液中IL-17相关的细胞因子的水平,发现IL-22和IL-23在肺炎灌洗液中显著升高(图1B)。我们还发现几种属于呃先天性免疫系统细胞因子,包括T细胞分化相关炎症细胞因子(IL-1b,IL-6,IL-12p70)(图1C)和趋化因子(MCP-1,MIP-1a和MIP-1b)也在灌洗液中显著升高(图1D)。与肺炎组灌洗液对比,对照组的灌洗液中大多数炎症细胞因子浓度明显要低。

然后,我们尝试研究灌洗液中炎症因子的水平是否与肺炎严重程度的相关性。在一个包含了非配对血浆和灌洗液的扩展队列中,我们发现与非重症肺炎患儿的灌洗液相比,重症患儿灌洗液中的IL-17A,IFN-γ,IL-1b和IL-6浓度显著升高(图1E)。重症患者血浆IL-6水平也显着高于非重症者(图1F)。在病原体阳性患者中,我们未发现病原体类型(腺病毒或肺炎支原体)与灌洗液中的细胞因子水平之间存在显着差异(图1G)。总的来说,与血浆和对照灌洗液相比,肺炎灌洗液中的IL-17和其他炎症细胞因子水平显著升高。

MAIT和Th17细胞是肺炎患儿灌洗液中IL-17的主要来源

为鉴定IL-17来源于何种细胞,我们测定了来自肺炎患儿的110个外周血和100个灌洗液样品的T细胞表型。MAIT细胞通过CD3,CD161和MR1-5-OP-RU四聚体三个分子的共表达,或者CD3,TCRVa7.2和CD161分子的共表达来鉴定。两种染色方案均可鉴定出类似比例的MAIT细胞群(图2A),此方式可在一定程度上进行交叉验证。在外周血中,肺炎患者中CD3+T细胞中的MAIT细胞的比例显著低于对照组。相反,在灌洗液中,肺炎患者的MAIT细胞比例显着高于对照组(图2A和B)。与对照灌洗液相比,肺炎患者的灌洗液中MAIT细胞的比例显着身高(图2B)。在急性感染期和出院期之间,外周血MAIT细胞的比例并未出现显著改变(附图2C)

从细胞表型上看,肺炎患者的灌洗液中约有50%的MAIT细胞表达了组织原位标记CD69和CD103,而在肺炎患者的外周血或对照灌洗液中几乎检测不到这些分子(图2C&D)。我们进一步分析了MAIT亚群中的CD69和CD103表达,并在CD8+CD8loCD4lo亚群中发现了类似的表达水平(附图2D)。对于常规T细胞,我们观察到灌洗液中CD4T细胞减少,而CD8+ T细胞增加(图2A&B)。与灌洗液中的CD4+ T细胞(中位数7%)相比,常规CD8+ T细胞(中位数34%)表达组织原位标志CD69和CD103的比例更高。

接下来,我们测定了灌洗液中T细胞的IL-17表达。为此,我们使用了佛波酯和离子霉素体外刺激实验。在肺炎患儿的灌洗液中,30%的MAIT细胞和2%的常规CD4+ T细胞产生IL-17A(图2E&F)。尽管Th17细胞的总数比MAIT17细胞要高,但IL-17在MAIT17细胞中的表达水平显着提高(如平均荧光强度所示)(图2 G&H)。相反,在肺炎患儿的外周血中,5%的MAIT细胞和<1%的常规T细胞表达IL-17A(图2E&F)。值得注意的是,肺炎患儿灌洗液中IFN-γ+ MAIT细胞的比例显著低于外周血MAIT细胞(附图2E和F)。此外,我们发现对照外周血中的MAIT细胞含有更高的IFN-γ+细胞比,以及低比例的IL-17A+细胞(附图2G&H)。然而,对照灌洗液中没有足够数量的MAIT细胞用于功能测定。

已有报道显示外周血中的MAIT细胞的比例随年龄增加而增加,但灌洗液中的IL-17A+ MAIT细胞的比例随年龄增加而显着下降。随着年龄的增长,肺炎患儿的IFN-γ+ MAIT细胞比例随年龄增加没有显着变化(附图2I)。灌洗液中的IL-17A+或IFN-γ+ T细胞亚群比例并未有效区分重症和非重症肺炎(附图2J)。这可能是由于研究对象的有限和年龄差异较大导致。但是,我们发现与非重症患儿相比,重症肺炎患儿灌洗中MAIT细胞的IL-17+与IFN-γ+比率显着增加(图2I)。值得注意的是,我们观察到腺病毒还是支原体感染来源的T细胞产生的细胞因子水平并无差异(附图2K)。综上所述,MAIT17偏移可能是免疫致病机理的一个反映。

肺泡灌洗液MAIT细胞高表达IL-17相关细胞因子和转录因子

为了进一步了解为何外周血和肺泡灌洗液MAIT细胞产生IL-17的能力差异,我们从5例肺炎患儿的外周血和灌洗液中分离的MAIT细胞进行了批量RNA测序。与外周血MAIT细胞相比,灌洗液 MAIT细胞显著上调483个基因,下调233个基因(大于2倍;图3A,附表2)。在转录水平上,灌洗液中MAIT细胞表达的IL-17 相关,如IL17ACSF2IL-21(p <0.05;MANOVA进行多变量效应分析)IFNG(图3B)相关基因水平显着升高。在促进Th17分化的几种转录因子中,灌洗液MAIT细胞高表达HIF1AAHRBATFSTAT3转录因子,而RORC的表达则没有升高(图3B)。值得注意的是,TCF7是一种抑制Th17分化的转录因子,在血液MAIT细胞中高度表达(图3B)。血液和灌洗液 MAIT细胞之间还差异表达多种与趋化因子/趋化因子受体,T细胞活化和耗竭相关的基因(图3C)。在一个独立的队列(n=8)中,我们使用了qPCR验证IL-17相关细胞因子和调控基因的表达差异。与外周血MAIT细胞相比,来自肺炎患者灌洗液的MAIT细胞明显表达更高水平的IL-17AIL-17FCSF2(图3D)以及促Th17转录因子HIF1AAHRBATF(图3E)。外周血和肺泡灌洗液之间的RORC和STAT3表达差异并不显着。在我们测试的3中抑制Th17通路的转录因子中,发现灌洗液MAIT细胞中TCF7的表达与外周血相比显着降低(图3F)。转录因子PLZF调节CD103的表达。这一因子在灌洗液MAIT细胞中表达升高。这与我们观察到表达IL-17的MAIT细胞同时高表达CD103的发现一致(图3G&H)。此外,流式细胞仪分析还证实,与肺炎患儿的外周血MAIT细胞相比,灌洗液MAIT细胞表达更高的趋化因子受体CXCR6和细胞激活标志物(CD38,CD69,PD-1)(图3I&J)。尽管在流式细胞术中检测到的灌洗液MAIT细胞的表面的CD69分子高表达(图3J),但是CD69的mRNA表达水平并未上调(图3C)。这一蛋白质和mRNA水平表达差异可能是由于CD69 mRNA的瞬时表达和快速降解所致。

具有促IL-17产生基因的组织原位MAIT细胞被是肺泡灌洗液MAIT细胞的三个亚群之一

越来越多的证据表明,MAIT细胞也表现出谱系分化能力和功能特异性。在ROR-γt和T-bet报告基因小鼠模型,MAIT1和MAIT17细胞已经在啮齿动物中被鉴定出来。然而,采用小鼠与人类进行对照十分复杂。我们富集了肺炎患儿肺泡灌洗液中的MAIT细胞并进行了单细胞RNA测序(scRNAseq)。我们首先通过TRAV1-2(TCR Va7.2)和CD161的共表达(图4A,左)鉴别MAIT细胞。并鉴定了228个高质量的MAIT细胞单细胞转录组。使用非监督学习聚类算法,将这些细胞划分为三个亚群(图4A,中和右图)。三群细胞中,第一群为MAIT17细胞表达Th17相关基因IL23R+ IL17RA+ RORC+ RORA+ HIF1A+ STAT3+和组织原位标记CD103。第二群MAIT1细胞虽然表达RORC,但也表达TBX21/T-bet,STAT4和CD8B(图4B,附图4A);第三群为以DDIT3高表达、RORC低表达为特征的新型MAIT亚群(图4B)。我们还留意到,MAIT17细胞具有更高的PLZF表达。据报道,PLZF是一种可调节自然杀伤性T细胞中的CD103表达的转录因子(图4B)。PLZF蛋白的细胞内染色显示MAIT细胞表达PLZF,但常规T细胞并不表达这一转录因子(图4B)

此外,MAIT17细胞特异性表达IL32和LTB(淋巴毒素B),以及致病性Th17细胞标记物GPR65(图4C)。MAIT1细胞则表达了GRP183,一种参与细胞迁移和炎症反应的氧甾醇感测分子(图4C)。基因代谢组分析表明,MAIT17细胞高表达糖酵解,氧化磷酸化(OXPHOS)和脂质外排的相关基因,而其余的MAIT亚群则高表达码脂质和类固醇应答相关基因(图4D)。DDIT3+ MAIT细胞则以高表达活性氧(ROS)反应相关和促细胞存活的基因为特征,例如CASP8和CFLAR(编码FLIP)表达下降(图4B&D)

由于儿童和成人肺炎病人的肺泡灌洗液中也含有CD4+ Th17细胞,因此我们分析了灌洗液中MAIT17和Th17细胞的功能差异。根据MAIT17和Th17细胞之间差异表达基因的分析发现,灌洗液MAIT17以PLZF+和CD103+为特征(图4E&F)。MAIT17细胞同时高表达先天性淋巴细胞的“先天性免疫”的特征分子ZBTB16/PLZF, NKG7, KLGR1, NCR3, HOPX,细胞毒性分子GZMK和PRF1以及趋化性分子CCL4和CCL5(图4G)。相反,与预期猜想符合,Th17细胞则高表达T细胞活化相关基因CD40LG,CD5,CD82,LAT,TNFRSF1B(图4G)。MAIT和Th17细胞之促IL-17产生的转录因子并无显著差异(图4G)。这一事实表明在同一炎症环境下两类细胞功能变得相似。

灌洗液来源 CD14+ 单核细胞产生炎性细胞因子促致病性MAIT17分化

理论上,致病性Th17的分化由髓系细胞所炎症细胞因子(如IL-1,IL-6和IL-23)推动的;肺炎患儿肺泡灌洗液中含有高水平的此类细胞因子(图1B&C)。因此,我们研究了单核细胞是否诱导MAIT17的分化。我们发现,与外周血相比, CD14+单核细胞,尤其是CD14+CD16+亚群显着在灌洗液中富集(图5A&B)。我们使用了表面标记物CD11c,CD14,CD163 BDCA4,HLA-DR,CD16,CD86和FceRIa标记物对多个灌洗液中的单核细胞群(去除粒细胞和T,B,NK细胞群)进行tSNE分析。结果表明灌洗液CD14+单核细胞比外周血单核细胞高表达CD16,HLA-DR,BDCA-4和CD86分子(图5A和B),表明灌洗液CD14+单核细胞处于高炎症状态。然后,批量RNA测序显示出灌洗液中CD14+单核细胞中促IL-17表达的转录因子表达较外周血单核细胞显著升高(图5C)

以上发现揭示了灌洗液单核细胞与MAIT17细胞分化的存在相互作用。我们通过体外实验发现,肺炎患儿的肺泡灌洗液浓缩液加上抗CD3/CD28磁珠进行TCR刺激的条件下,能有效地促使来自正常血液的MAIT和CD4+ T细胞分泌IL-17(图5D)。值得注意的是,灌洗液浓缩液不能促进T细胞产IFN-γ的(图5D)。为了找出灌洗液中可能促进MAIT17分化的细胞因子,我们在灌洗液和MAIT的共培养体系加入了IL-1b和IL-23的中和抗体。我们发现,在TCR刺激下条件,IL-1b和IL-23中和抗体降低了IL-17A在MAIT细胞中的产生(图4C)。最后,我们发现从肺炎患者的肺泡灌洗液中分离出来的CD14+单核细胞能直接促进健康血中的MAIT细胞产生IL-17,同时抑制了IFN-γ的产生(图5E)。总体而言,这些数据表明,灌洗液CD14+单核细胞及其产生的炎症细胞因子诱导肺炎患儿MAIT17和Th17的产生。而来自对照组的灌洗液浓缩液和来自肺炎患者外周血的CD14+单核细胞,促进MAIT细胞产生IL-17的能力较低(图5F&G)


讨论



在本研究中,我们发现了肺炎患儿肺内局部IL-17的水平升高,并且与疾病严重程度相关。通过研究IL-17的细胞来源发现,肺泡灌洗液MAIT细胞是肺部IL-17的主要来源,外周血MAIT不是IL-17的主要来源。灌洗液MAIT与外周血MAIT的主要区别在促IL-17产生的特异性转录因子如HIF-1A,BATF和AHR,以及组织原位标记分子的高表达。单细胞RNA测序进一步将灌洗液MAIT细胞分为三个不同功能的亚群,包括一群全新的DDIT3+ 亚群。此外,我们提供了证据说明在呼吸道粘膜感染的环境下MAIT17分化可能是炎症细胞因子和单核细胞在局部富集,进而引发组织局部高度炎症积聚的结果。

通过对肺炎患儿的外周血和肺泡灌洗液MAIT细胞的表征发现,与对照组相比,外周血MAIT细胞的比例显著降低。这一发现与活动性结核病,重症监护病房获得性感染和HIV感染的患者中所观察到MAIT在外周血中减少的现象相吻合。另一方面,灌洗液中MAIT的比例可变性很大。最近的一项研究表明,肺结核患者灌洗液中MAIT的比例显著降低。另一报道指出,哮喘患儿的灌洗液 MAIT的比例升高,重症中MAIT17进一步升高。本研究中,我们发现肺炎灌洗液中MAIT细胞的比例较对照灌洗液高。我们认为,感染部位中的MAIT细胞比例由多种因素决定,例如年龄,遗传和疾病状况。在细胞水平上,被感染的组织部位可以通过招募,增殖和细胞死亡的方式来改变MAIT细胞的比例。这些方面仍有待进一步的研究。

调控外周血和组织中MAIT细胞产生IL-17水平的差异的细胞学和分子学的机制尚不明确。一种可能性是具有不同功能的MAIT细胞亚群在不同部位分布。有趣的是,我们还注意到,尽管外周血中的MAIT细胞产生IL-17的数量较低,但却呈现一种“预备状态”为IFN-γ产生做准备:正如肺炎患儿和对照血液样品中的MAIT细胞在佛波酯和离子霉素刺激后,产生大量的IFN-γ。

尽管MAIT17在组织特异性调控,先天性和细胞毒性的多种基因表达上明显不同于Th17细胞,但是这两种细胞均表达控制IL-17产生的关键转录程序。RORγt高表达于人MAIT细胞,同时也是MAIT17的重要特征。STAT3是人MAIT细胞产生IL-17所必需的转录因子,且不受RORγt的影响。除RORγt和STAT3外,肺炎患儿灌洗液 MAIT细胞也具有强烈促进Th17信号的相关分子的表达如AHR,HIF1A和BATF。此外,我们还发现了肺炎患儿的外周血MAIT细胞表达较高水平的TCF7,表明Th17的分化受到抑制。从这些发现中,我们可以推断外周血MAIT细胞的分化程度较低,并且灌洗液中存在一系列分子协助灌洗液MAIT细胞分化为MAIT17。

我们单细胞测序数据显示灌洗液MAIT细胞中还包含一群高表达DDIT3(CHOP)的MAIT细胞亚群。DDIT3是内质网应激反应的关键因子。值得注意的是,DDIT3+ MAIT细胞表达较高水平的活性氧(ROS)反应基因。最新的研究表明DDIT3负调节CD8+ T细胞反应。这一表达DDIT3的MAIT细胞亚群的功能值得进一步研究。

我们认为MAIT17的分化可能由组织原位激活的单核细胞介导,比如灌洗液单核细胞(或其在灌洗液中的分泌物),而外周血单核细胞不具备这一功能。我们通过对灌洗液髓系细胞的研究表明,CD14+单核细胞(大部分同时表达CD16)高度表达促进MAIT17和Th17分化的基因。促进Th17分化的细胞因子不在外周血而在肺泡灌洗液单核细胞中高表达。我们还发现灌洗液中的单核细胞可促进MAIT17的分化,并且抑制MAIT1分化。有报道指HIF-1α抑制树突状细胞产生IL-12从而阻止Th1分化,有趣的是,灌洗液单核细胞正好表达了更高水平的HIF-1A。总的来说,我们的发现表明肺泡灌洗液CD14+单核细胞及其分泌物能诱导MAIT17和Th17的产生。因此,在高度炎症环境中,MCP-1和MIP-1a/b的浓度升高可导致单核细胞在炎症组织中募集。随后,不断累积的炎症性单核细胞及其产生的细胞因子促进局部MAIT17的分化。尽管由不同的感染源导致的肺部感染介导单核细胞的局部活化有所差别,但IFN-γ和IL-17的总体水平以及T细胞亚群所产生的炎症细胞因子并未发生太大改变。尽管在感染早期不同病原体的引发的响应机制有所不同,但我们推测这些感染最终导致了类似的炎症细胞因子的释放,并修饰了获得性免疫系统。由于腺病毒和支原体均不能合成来源于维生素的MAIT细胞抗原核黄素。因此,在这种情况下MAIT细胞很可能通过与感染源共生的微生物或共感染的细菌,以及炎性细胞因子的产生而被激活。

已有报道指在成年患者中Th17细胞参与到肺炎的发病机制。在此我们展示MAIT17细胞是肺炎患儿,尤其是幼儿,是IL-17的主要来源。然而,这也涉及到MAIT细胞参与人的抗微生物免疫和发病机制,目前表明MAIT细胞在包括肺炎在内的人类疾病中介导免疫防御和免疫病理的直接证据还十分缺乏。值得注意的是,单细胞RNA测序数据显示,肺炎患儿灌洗液中的MAIT17细胞表达GRP65。GPR65是一种包括鞘氨醇(PSY)在内的糖鞘脂G蛋白偶联受体。在脊柱关节炎病人中,GPR65促进GM-CSF的过度分泌被认为是致病性Th17标记物。同时GPR65被发现可调节Th17相关基因。此外,灌洗液MAIT17细胞高表达IL-32和淋巴毒素B的,这些分子与机体的抗病原体和免疫病理的保护作用相关。结合这些我们推测,感染部位的MAIT17细胞可能与病理学有关。因此,这些与疾病相关的生物标志物可能有助于进一步理清MAIT细胞在人类疾病中的作用。

综上所述,越来越多的证据表明MAIT细胞参与到人类感染性和非感染性疾病中的免疫保护和发病机制中。IL-17的产生是MAIT细胞的一个特殊且复杂的特征。本研究中我们通过多重手段证实MAIT17细胞在人呼吸道感染的发生位点产生多种的功能。MAIT17可能是被局部病原体激活的单核细胞及其产生的细胞因子所介导产生的。一个尚未解决的问题是组织MAIT17组织原位细胞还是迁移至组织中的细胞。在这两种情况下,诱导产生的MAIT17都可能导致肺炎患儿灌洗液的炎症水平升高以及加剧疾病的严重程度。因此,我们猜想致病性MAIT17很可能是重症肺炎患儿的一个有效治疗靶标。

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41385-020-0273-y




(责任编辑:tqh)

相关阅读

站内搜索

品牌推荐

更多 >>

关闭二维码
关闭二维码