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剪不断,理还乱:妊娠期甲状腺功能筛查的囧境

日期:2019-01-11 04:35:14 来源:中华检验医学网 作者:沙文彬 点击:

沙文彬  甘肃省临夏州人民医院检验科

随着科技的进步,以及人们优生优育观念的加强,妊娠期甲状腺功能(以下简称“甲功”)筛查,已经同血常规、血型、唐氏筛查等一样,成了如今准妈妈们产检时,一项“时髦”而又必不可少的项目。

但是,由于孕妇筛查甲功,是近年来才新兴的一项检查。该领域还处在不断的研究、探索中,很多基础性的问题还没有定论。因此,对于异常结果如何解读、诊断和干预,都还存在着较大的不确定性和争议。

同时,很多临床医生对妊娠期甲状腺功能的生理变化,并不熟悉;对如何正确地解读该项目,缺乏认识;对如何正确的处理异常结果,尤其是轻度异常的结果,也缺乏全面和基于循证医学的理解。

而很多检验人,也没有注意到孕妇筛查甲功的趋势。没有为正确解读妊娠期甲功结果,提供恰当的参考区间和必要的支持。

这些问题都导致,很多准妈妈的甲功结果,没有得到正确的解读与诊断,却接受了不必要的反复检查、不必要的心理负担,甚至不必要的治疗。

因此,下面笔者就带大家梳理一下妊娠期甲功筛查的意义,以及存在于这项检查中的一些问题与误区。

1 妊娠期为何要检查甲功?何时查?

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胎儿的甲状腺要到妊娠18-20周后,才能完全发挥生理功能。因而在此之前,胎儿生长发育所必需的甲状腺激素,基本都依赖母体的供给。

所以,如果母体缺乏甲状腺激素(“甲减”状态),就会影响胎儿的生长发育,尤其是神经系统的发育。此外,母体甲减,还会增加流产、早产等妊娠不良结局的风险。

[注意,此处所说的甲减的危害,主要是指临床甲减(TSH明显升高,FT4下降),而非亚临床甲减(TSH升高,FT4正常)造成的,后面会谈到]

而如果母体内甲状腺激素过多,也就是“甲亢”状态时。虽然,这种情况要比甲减少见。但同样可能引起流产、早产、胎儿发育异常等问题。

由于孕早期是胎儿依赖母体甲状腺激素的主要时段。因此,准妈妈们最好是在孕早期,比如刚刚得知怀孕或第一次去医院产检时,就检查甲状腺功能。为判断结果是否正常,或可能的干预留出时机。

而有的准妈妈却在孕中期或快要分娩时,才去检查甲功。这就显得为时已晚,意义不大了。

育龄期女性,如果有相关甲状腺疾病史,家族史,或其他高危因素(如反复流产史、高龄等),最好是在妊娠前,就检查甲功,确保结果正常后再怀孕。

2 妊娠期甲功的变化

在妊娠后,随着体内甲状腺素结合球蛋白(TBG)的增加,孕妇的总T4、T3的浓度会逐步升高,并最终达到孕前水平的约1.5倍。因此,如果对孕妇的甲功结果,套用普通成人的参考区间,其T4、T3会表现为“升高”,从而得出甲亢的错误印象。

而孕妇体内TBG的升高、白蛋白含量的下降等,又会使现在常用的甲功检测方法——化学发光法测出的FT4和FT3结果,低于孕前的水平,尤其在孕晚期会降低地更明显。此时套用普通成人的参考区间,又会得出甲减的错误结论。

由于HCG与TSH具有相似的结构,因此HCG具有轻微的促进甲状腺激素分泌的功能。在孕早期末尾,当体内的HCG达到峰值时,少部分孕妇会出现TSH明显降低,FT4升高的甲功模式,即出现“妊娠期暂时性甲状腺毒症”。这要与Graves病等“真正的”甲亢相鉴别。

3 妊娠期甲功的参考区间

从以上对妊娠期甲功变化的介绍中,可以看出,对于孕妇甲功的解读,一定要依照“妊娠特异性参考区间”来判断。

但是,参考区间却是现在妊娠期甲功筛查中,最薄弱的一环。

很多医院的孕妇甲功报告单上,列出的依然是普通成人的参考区间。一些医院是压根没意识到,要有孕妇的参考区间。而另一些,则是因为没有权威的参考区间可用,而没有列出。

而那些列出了妊娠特异性参考区间的报告单,其区间也未必是完全适当的,或者是全面的(比如只有TSH和FT4的区间,而缺少T4,T3和FT3的区间)。

因为妊娠期甲功的参考区间,不仅与检测仪器紧密相关,还受人种、碘摄入量等的影响。

一项来自上海的研究中,研究者分别用雅培和罗氏化学发光试剂盒,对同一组孕妇建立了孕期甲功参考区间。结果雅培和罗氏的孕早期TSH参考上限,分别是3.60和5.17;而孕晚期则分别是5.54和7.58[1]。罗氏TSH试剂盒的参考上限明显高于雅培的。

同样是采用罗氏试剂盒,一项来自深圳地区的研究,得出的孕早期TSH参考上限,却是3.58[2]。中国的研究中得出的孕期TSH上限,也普遍明显高于欧美的[3]。

因此,套用国外或其他地区的妊娠期甲功参考区间,都是不适当的。虽然,理论上会推荐每家医院,去建立自己的妊娠期甲功参考范围。但对绝大多数医院来说,这无异于天方夜谭。因此,亟待建立较为统一、全面的妊娠期甲功参考范围。

4 妊娠期亚临床甲减诊断中的误区

准妈妈们拿到甲功报告单,去看医生后,最常听到的一句话,恐怕就是“你的其他项目都正常,但TSH有点高,大于2.5了。这是亚临床甲减,对孩子的智力有影响。”

听到这句话,准妈妈们都会十分担心,生怕生下个智力残疾的宝宝。

但是,且慢。

医生的这句话是错误的!

哪里错了呢?其实有两处错误。

第一,我们已经知道,判断妊娠期甲功结果,应该使用妊娠特异性参考区间。而以所谓2.5作为孕期TSH的参考上限,最初是美国甲状腺学会,在其2011年版《妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南》中提出的。而且,仅是在没有妊娠特异性参考区间时才使用,是不得已时的做法。

但该指南发布后,大量的研究显示,孕早期TSH的参考上限普遍高于2.5。以2.5作为诊断上限,是很不合理的。这会造成大量的孕妇被错误诊断,并接受不必要的治疗。

因此,在2017版的该指南中,放弃了2.5的上限,转而推荐,在无可用的妊娠参考区间时,以4.0作为孕早期TSH的参考上限[4]。

当然,从上面的讨论中可以看出,对中国很多地区的孕妇来说,4.0的上限,依然可能是有些偏低的。

而在中华医学会内分泌学分会等机构2012年发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南》中,也并不推荐以2.5作为孕早期TSH的参考上限,而是推荐采用妊娠特异性参考区间[5]。

第二,虽然孕妇临床甲减(overthypothyroidism)确实会影响后代的神经系统发育,并使后代的智商(IQ)下降[6]。但是,妊娠期亚临床甲减并不会使后代的智商下降!孕妇亚临床甲减和后代的智商之间,并无明显的联系[7-8]。简单粗暴地将临床甲减研究中得出的结论,套用到亚临床甲减上,是一种误解和以讹传讹。

因此,如果下次你听到医生还是那么说,你就可以告诉TA,“医生,你out了!”

5 妊娠期亚临床甲减的治疗——过度治疗


很多准妈妈被诊断为“亚临床甲减”后,医生都会开左旋甲状腺素片(LT4,商品名“优甲乐”)。但是,近年来的随机对照试验研究显示,使用LT4治疗妊娠期亚临床甲减,既不能改善孩子的IQ,也对防止早产、流产等不良妊娠结局没有帮助[9-11]。

LT4往往会被认为,补充的是人体必需的激素,是有益无害的。但是,研究显示,母体内过高的游离甲状腺素水平(即便是处在参考区间的上限附近),也会对后代的大脑发育造成负面影响,并使IQ下降[7]。

在治疗妊娠期亚临床甲减时,为了使TSH快速“达标”,医生往往会开较大剂量的LT4[5]。因此不适当的LT4治疗,不仅不能带来获益,反而可能带来适得其反的效果。同时,左旋甲状腺素片治疗,还可能使妊娠期糖尿病、子痫前期等的风险增加[8]。

因此,对于轻微的妊娠期亚临床甲减,如果没有合并其它的高危因素(比如自身抗体TPO-Ab阳性),在决定治疗前,一定要权衡利弊,慎之又慎,以免矫枉过正。

6 结语

当病人来问检验人结果“好不好”时,我们基本都会说“去问医生”。我们都曾天真的以为,医生对患者所做的各种检验项目的意义、治疗和对项目的局限性,都有着全面的认识。

然而事实并非如此,所谓“闻道有先后,术业有专攻”。尤其是对于妊娠期甲状腺疾病的筛查与诊断,这样新兴的、处在不断发展中的领域,很多医生也是缺乏全面、与时俱进的理解。

因此,这就需要检验人不仅要做好结果,更应该多学习、掌握自己所做的各个项目的临床意义,以便助力于更好的患者诊疗。


参考文献

[1]J Fan, J Tao, J Luo, et al. Reference intervals for common thyroidfunction tests, during different stages of pregnancy in Chinesewomen. 中华医学杂志(英文版),2013, 126(14):2710-2714.

[2]杨小猛,赵丹,陈书恩,等.正常孕妇妊娠各期甲状腺激素参考范围的建立及其临床意义.分子诊断与治疗杂志,2014(1):33-36.

[3]C Li, Z Shan, J Mao, et al. Assessment of Thyroid Function DuringFirst-Trimester Pregnancy: What Is the Rational Upper Limit of SerumTSH During the First Trimester in Chinese Pregnant Women?. TheJournal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014,99(1):73-79.

[4]E K Alexander, E N Pearce, G A Brent, et al. 2017 Guidelines of theAmerican Thyroid Association for the Diagnosis and Management ofThyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid, 2017,27(3):315-389.

[5]中华医学会内分泌学分会,中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华围产医学杂志,2012, 15(7):385-403.

[6]J E Haddow , G E Palomaki, W C Allan, et al. Maternal thyroiddeficiency during pregnancy and subsequent neuropsychologicaldevelopment of the child. New England Journal of Medicine, 1999,55(8):549-555.

[7]T I M Korevaar, R Muetzel, M Medici, et al. Association of maternalthyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brainmorphology in childhood: a population-based prospective cohort study.The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2016, 4:35-43.

[8]T I M Korevaar, M Medici, T J Visser, et al. Thyroid disease inpregnancy: new insights in diagnosis and clinical management. NatureReviews Endocrinology, 2017, 13, 610-622.

[9]B M Casey, E A Thom, A M Peaceman, et al. Treatment of SubclinicalHypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy. New England Journalof Medicine, 2017, 376(9):815-825.

[10]J M Yamamoto, J L Benham, K A Nerenberg, et al. Impact oflevothyroxine therapy on obstetric, neonatal and childhood outcomesin women with subclinical hypothyroidism diagnosed in pregnancy: asystematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.BMJ Open, 2018, 8:e022837. doi:10.1136/bmjopen-2018-022837

[11]I I Velasco, P N Taylor. Identifying and treating subclinical thyroiddysfunction in pregnancy: emerging controversies. European Journal ofEndocrinology, 2018, 178(1), D1-D5.


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