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FISH技术在慢性淋巴细胞性白血病中的应用

日期:2017-09-07 00:23:29 来源: 基因科技 作者:李喆 点击:

抗癌药Venclexta(venetoclax)目前已获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。Venclexta单药可用于治疗携带17p缺失突变(del 17p)以及之前已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。该类患者需采用FDA批准的伴随诊断试剂盒(CLL FISH探针试剂盒)来筛选、确认。另外,目前一项大型临床项目正在评估Venclexta单药及联合疗法治疗多种类型淋巴造血系统肿瘤的疗效:包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴癌(DLBCL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)。

一、关于CLL

慢性淋巴细胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)是一种常见的白血病类型,发生率占慢性白血病的10%。CLL患者的中位生存期约10年,但不同患者的预后呈高度异质性,不同CLL患者之间病情差别非常大,有些患者可能没有任何临床症状;有些可能病情迅速恶化。另外,其中80%处于临床分期早期阶段的患者,临床治疗并没有明显效果。因此,对于CLL患者,如何在病情初期便对其疾病进展情况、治疗有效性和生存期进行准确的预测显得尤为重要。

临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统。这两种临床分期系统存在以下缺陷:①处于同一分期的患者,其疾病发展过程存在异质性;②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。目前预后意义比较明确的有染色体异常[CpG刺激的染色体核型分析,FISH检测del(13q)、+12、del(11q)(ATM基因缺失)、del(17p) (p53基因缺失)等]、免疫球蛋白重链基因可变区(IGHV)突变状态及片段使用、基因突变(p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88)、CD38、ZAP70及CD49d表达等。具有del(17p)和(或)p53基因突变的患者预后最差;del(11q)是另一个预后不良标志。将以上临床特征、实验室指标和CLL细胞的生物学特征相结合,可以更精确地预测患者预后及危险分层。

二、FISH技术在CLL诊疗中应用

1. FISH技术优势

FISH技术可直接、稳定地检测特定基因的变化情况。正常细胞转化为肿瘤细胞必然伴随着内部基因的变化,且这种变化往往比相关蛋白的表达、临床症状的出现都要早,因此检测基因的变化情况能更好地对疾病进展进行预测。细胞中DNA的稳定性要远高于蛋白质,因此在样品处理过程中不容易对DNA造成损伤而影响检测结果,而蛋白质的检测就比较容易受到外界因素的影响。例如IgVH突变状态的主要标志物之一CD38的检测就很容易受到时间因素的影响。FISH检测的结果以荧光信号计数为基础,不同实验者之间的观察结果一致性好,且结果的判定标准明确,便于不同实验室直接比较实验结果。而染色体条带技术则主观性较强,依赖于实验者的个人经验;在使用CD38、ZAP70等替代性标志物进行IgVH突变状态检测时也缺乏统一的评判标准,导致不同实验室之间的检查结果大相径庭。

2. FISH技术临床应用

目前已有商品化的FISH试剂盒用于CLL患者的检测,该试剂盒针对CLL病人外周血样本中TP53、ATM和D13S319基因的缺失和D12Z3(CEP 12)的拷贝数的增加的进行检测。该检测意义在于1、对CLL疾病在分子水平进行鉴别诊断;2、提供预后信息等辅助临床治疗。
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参考文献:

1. 樊士勇,周辛波综译. 2016年美国FDA批准的新药[J]. 临床药物治疗杂志.2017,15(1):87-88.
2. VENCLEXTA™ (venetoclax) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2016.
3. 夏训明编译.美国FDA政府公告, 2016.
4. FDA approves new drug for chronic lymphocytic leukemia in patients with a specific chromosomal abnormality.2016.
5. Genomic Aberrations and Survival in Chronic Lymphocytic, Leukemia. New Engl J Med,2000,343(26):1919-16.
6. New prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia, Blood Rev, 2008, 22(4):211-19.
7. Chronic lymphocytic leukaemia profiled for prognosis using a fluorescence in situ hybridization panel. Br J Haematol,2006, 132(6):705-22.
8. Vysis CLL FISH Probe Kit. Abbott Laboratories.2016. 

(责任编辑:sgx)

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