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SCI. ADV. | 付成来组研究发现IP6K1的产物5-InsP7是内源性的钠钾泵抑制剂

日期:2020-11-19 15:34:23 来源: BioArt 点击:

钠钾泵(Na⁺/K⁺-ATPase)是细胞膜上表达最丰富的蛋白质之一【1】,在维持细胞体积、信号转导和营养物质的二次转运过程中起着关键的作用【2】。钠钾泵也是某些疾病的治疗靶点【3,4】。科研人员一直在寻找钠钾泵的内源性调控分子,然而尚未有所突破。


2020年10月28日,天津医科大学的付成来教授和约翰霍普金斯大学的Solomon H Snyder教授在science advance杂志发表文章 Inositol pyrophosphates drive sodium-potassium pump degradation by relieving an autoinhibitory domain of PI3K p85α报道了六磷酸肌醇激酶1(IP6K1)的产物5-焦磷酸(1,2,3,4,6)-五磷酸肌醇(5-InsP7)是促进钠钾泵内吞降解的内源性分子。


研究人员通过比较WT和IP6K1 KO MEF细胞膜之间的蛋白差异,意外发现敲除IP6K1会增加钠钾泵蛋白水平。钠钾泵在细胞膜上的蛋白表达量是一个动态平衡,入胞转运和降解是调控其蛋白水平的关键因素【5】。在内吞转运过程中,钠钾泵首先结合PI3K P85α再结合AP2最终通过clathrin途径被运输到蛋白酶体或者溶酶体而降解【5-8】。研究人员发现IP6K1通过其产物5-InsP7促进钠钾泵的内吞转运和降解。敲除IP6K1阻断了钠钾泵与PI3K P85α以及AP2的结合。与之相应的是内吞囊泡中的钠钾泵蛋白水平在IP6K1 KO细胞中也显著降低。代表钠钾泵降解信号的钠钾泵泛素化水平在敲除IP6K1之后显著降低。另外,通过活细胞成像实验,研究人员观察到5-InsP7作用到细胞后,其细胞膜上的钠钾泵蛋白水平呈现动态下降。


在分子机制上,研究人员发现5-InsP7通过结合PI3Kp85α的RhoGAP结构域来促进PI3Kp85α和钠钾泵之间的结合,从而介导钠钾泵的内吞转运。研究人员推测RhoGAP结构域可能抑制PI3Kp85α与钠钾泵之间的相互作用。5-InsP7结合RhoGAP结构域后引起PI3K p85α蛋白质构象改变,从而解除了这种抑制作用。5-InsP7如何影响PI3K p85α的蛋白质空间结构需要进一步通过结构生物学研究来阐明。


综上所述,该项研究发现了5-InsP7作为内源性抑制剂促进钠钾泵降解的细胞生物学功能和相关分子机制。目前已在包括癌症、糖尿病和心力衰竭等多种疾病中存在钠钾泵的异常【2】。以钠钾泵为靶点的药物在治疗心血管疾病【3】和癌症【4】等疾病中显示出一定的治疗效果。因此,研究人员期待5-InsP7能够被用于治疗某些疾病。


天津医科大学基础医学院付成来教授和美国约翰霍普金斯大学医学院神经科学系Solomon H. Snyder教授为本文的共同通讯作者,Alfred C. Chin和高哲博士为共同第一作者。


原文链接:
https://advances.sciencemag.org/content/6/44/eabb8542



(责任编辑:tqh)

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