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Neuron | 陈军等揭示离子通道TRPA1与非共价激动剂结合的偏好性机制

日期:2020-11-19 15:35:14 来源: BioArt 点击:

TRPA1是一个与包括疼痛、瘙痒和哮喘等疾病有关的离子通道。作为多觉感受受体,TRPA1可以被亲电性共价激动剂如AITC(Allyl isothiocyanate, 芥末的有效成份)和非共价激动剂激活。共价化合物如AITC修饰TRPA1在细胞内的半胱氨酸,其激活TRPA1的分子机理最近被UCSF的程亦凡教授和David Julius教授发现【1】但是,非共价配体如何激活TRPA1, 以及共价和非共价配体是否引起不同的生理反应,还是不得而知。

2020年11月4日,基因泰克(Genentech)陈军Alexis Rohou团队与UC Davis的郑劼教授合作在Neuron杂志上发表了文章A Non-covalent Ligand Reveals Biased Agonism of the TRPA1 Ion Channel,筛选了一百五十万个化合物,发现了一组非共价TRPA1激动剂包括GNE551, 并运用冷冻电镜揭示了TRPA1/GNE551复合体的分子结构。GNE551以非共价的方式与TRPA1的一个细胞膜位点给合。当通道处于闭合状态时,这个位点被内源脂分子占据;GNE551取代内源脂分子而使通道开放。这个机理与辣椒素激活TRPV1通道相似,从而揭示了一个在进化中保留的配体结合和离子通道调节机制。

除了与TRPA1以不同的方式结合外,GNE551 和AITC展示了对TRPA1通道和动物行为显著不同的影响。AITC激活的离子通道快速脱敏,而GNE551激活的通道没有脱敏而且能反复被激活。在动物实验中,AITC注射到大鼠爪中会引短暂的疼觉; 而GNE551注射引起长时间的疼痛反应。此外,AITC引起的痛疼容易被拮抗剂(antagonists)阻断,而GNE551诱导的疼痛对拮抗剂相对不敏感。在过去的近一百年中,AITC引起的疼痛模型得到了广泛应用。这篇文章表明不同的内源配体可能引起不同的病理分应,能够阻断AITC诱导的疼痛的化合物可能不足以治疗其他激动剂介导的疾病。因此,确定与疾病相关的内生激动剂和建立替代疾病模型至关重要。

该项研究揭示了TRPA1信号通路的偏向性(biased signaling), 即不同的配体作用于同一离子通道而诱导不同的分子、细胞、生理和药理反应。信号通路的偏向性概念曾经对GPCR领域带来了革命性的影响。本文将这个概念推广到离子通道家族。由于15%的药物以离子通道为靶点,研究离子通道信号偏向性对理解疾病机理和药物开发有重要意义。


原文链接
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.10.014



(责任编辑:tqh)

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