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IL-1家族细胞因子也要组成一个“联盟”吗?

日期:2019-04-25 21:11:32 来源: 北京义翘神州 点击:

IL-1在1979年被发现后,家族成员就一直在增加,目前已经有11个可溶性细胞因子和10个受体。IL-1家族细胞因子根据IL-1共有序列和信号传导受体链分为三个亚组,包括具有激动活性的分泌分子(IL-1a、IL-1b、IL-18、IL-33、IL-36a、IL-36b和IL-36g),受体拮抗剂(IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38)和抗炎细胞因子(IL-37)。IL-1家族细胞因子在先天和获得性免疫应答中具有重要作用,与自身免疫、代谢紊乱、心血管疾病以及癌症等多种疾病有关。不愧是功能全面的超级家族“联盟”。

IL-1受体家族成员与T细胞受体具有共同的结构域(TIR)。当受体与配体结合后,IL-R通过TIR结构域二聚化,诱导含有TIR结构域的MyD88蛋白募集,与下游的蛋白激酶IRAK和TRAF6偶联,进而激活与炎症和免疫相关的关键转录因子,比如NF-kB、AP-1、JNK、p38、MAPKs、ERKs等。
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IL-1是血细胞生成和先天免疫的驱动因子。IL-1在稳态水平对造血是非必需的,在造血干细胞(HSC)出现损伤或损失时,IL-1a和IL-1b有助于紧急骨髓细胞生成。IL-1b促进小鼠的动脉粥样硬化,抑制NACHT、LRR和NLRP3。在细胞水平存在衰老相关分泌型的细胞因子,IL-1a和IL-1b是其中的主要驱动因子。

IL-18和IL-1是1型免疫的驱动因子。IL-18是先天性和适应性淋巴细胞中1型免疫的诱导剂,参与NK和Th1细胞的活化。IL-18是先天淋巴细胞和自然杀伤细胞的主要靶点,与STAT转录因子结合,促进IFN-g产生。IL-1R8作为自然杀伤细胞抗肿瘤和抗病毒潜在的调节剂,可以抑制IL-18通路并促进IL-37介导的NK细胞。IL-1能够增强CD4和CD8 T细胞中抗原驱动的反应,是CD4 T细胞成长必需的。

IL-33是参与2型免疫反应的中枢细胞因子,在组织修复中具有重要作用,与哮喘发展相关。在CMV诱导的肝炎IL-33有利于肝脏中的Treg扩增,但在气道炎症模型中,IL-33引起Treg抑制活性的失调,促进致病性Th2表型并损害其抑制T细胞的能力。

IL-1家族成员在癌症发生和增殖中具有复杂、不同的作用。如上文,IL-18是NK细胞,ILC1和Th1细胞中IFN-g的有效诱导物。在小鼠肿瘤中,IFN-g与癌症发生的抗体相关。IL-33在肝癌中具有保护功能,在口腔鳞状细胞癌中与Treg细胞分化有关。IL-1a通过诱导细胞因子和趋化因子构建炎性微环境。

IL-1促进多种肿瘤的发展,包含肉瘤、黑色素瘤、胰腺癌、骨髓癌、乳腺癌等。在肿瘤生成中,IL-1促进血管生成。超过10000名患者阻断IL-1b,可以减少动脉粥样硬化,控制心血管疾病的死亡率,还能抵抗肺癌、关节炎、痛风等疾病。当然,抗IL-1能否真正的预防癌症,可否与免疫检查点联合治疗?IL-1家族其他成员能否成为药物靶点?这一系列问题还需要深入了解IL-1家族的调控机制才能解答。义翘神州经过十多年的研发生产,不仅成功研发生产多种IL-1家族细胞因子的重组蛋白,还有其它近百种的细胞因子产品,并生产制备GMP级别的产品,供科研或药物研发生产使用。

(责任编辑:zqg)

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