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Cell Metabolism上海交通大学邹强/苏冰/刘俊岭揭示糖酵解在免疫细胞中的重要作用及调控机制

日期:2019-08-13 14:16:37 来源: iNature 点击:

CD8 + T细胞的扩增和功能依赖于糖酵解,但CD8 + T细胞糖酵解代谢的机制仍然难以捉摸。


2019年6月13日,上海交通大学邹强,苏冰及刘俊岭共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Acylglycerol Kinase Maintains Metabolic State and Immune Responses of CD8+ T Cells”的研究论文,该研究显示酰基甘油激酶(AGK)是建立和维持CD8 + T细胞代谢和功能适应性所必需的。 AGK缺乏抑制体内CD8 + T细胞抗肿瘤功能并在体外扰乱CD8 + T细胞增殖。在机制上,T细胞抗原受体(TCR)和CD28刺激的PTEN向质膜的募集促进AGK-PTEN相互作用和AGK触发的PTEN磷酸化,从而限制CD8 + T细胞中的PTEN磷酸酶活性。


总之,这些结果表明AGK通过抑制PTEN活性维持CD8 + T细胞代谢和功能状态,并突出了AGK在CD8 + T细胞代谢编程和效应子功能中的关键作用。



CD8 + T细胞是适应性免疫应答的关键组分,并且在抗肿瘤免疫中起重要作用。T细胞抗原受体(TCR)连接和随后的共刺激引发细胞代谢的实质性变化并诱导幼稚CD8 + T细胞的活化和增殖 。尽管氧化磷酸化(OXPHOS)是幼稚和记忆CD8 + T细胞的主要能量来源,但升高的糖酵解代谢是细胞生长和活化的CD8 + T细胞群扩增的先决条件。快速分裂的CD8 + T细胞向糖酵解的转变满足了对细胞的代谢需求增加并维持其效应功能。尽管糖酵解代谢在CD8 + T细胞活化和效应功能中的重要性,但调节CD8 + T细胞糖酵解的分子机制仍然是难以捉摸的。


T细胞中AGK的丧失扰乱了体内抗肿瘤免疫应答


已提出磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3K) - 雷马霉素(mTOR)信号通路的哺乳动物靶标是T细胞代谢程序的调节剂。TCR启动的CD8 + T细胞糖酵解需要PI3K-mTOR激活,其促进CD8 + T细胞生长和增殖,而已提出PI3K-AKT非依赖性机制来控制IL-2驱动的CD8 + T细胞增殖和糖酵解。作为PI3K-mTOR信号传导的上游抑制剂,PTEN对于T细胞功能和/或体内平衡是至关重要的。PTEN的T细胞特异性缺失导致异常T细胞活化和自身免疫症状。最近的研究表明,调节性T(Treg)细胞中PTEN的丧失减少了对PI3K活性的控制并引起过度糖酵解代谢,导致Treg细胞功能和稳定性受到干扰。如何在CD8 + T细胞中TCR启动的代谢重编程期间调节PTEN活性仍然定义不明确。


AGK在TCR和CD28刺激后触发CD8 + T细胞中的PTEN磷酸化


酰基甘油激酶(AGK)是一种脂质激酶,其分别触发单酰基甘油和二酰基甘油磷酸化为溶血磷脂酸(LPA)和磷脂酸(PA)。AGK涉及前列腺癌细胞中表皮生长因子(EGF)信号传导的调节。最近的体外研究已经确定AGK是TIM22复合物的组装和功能所必需的,并且其脂质激酶活性是OXPHOS和细胞增殖所需的。尽管AGK已在癌细胞中进行了广泛研究,但尚未探索AGK的生理作用,特别是其在免疫应答的代谢调节中的作用。


文章总结


在这项工作中,研究人员将AGK鉴定为CD8 + T细胞糖酵解的正调节因子以及CD8 + T细胞效应子功能的关键介质。 AGK的破坏,特异性地损害体外TCR诱导的CD8 + T细胞增殖和体内抗肿瘤CD8 + T细胞应答。激活PI3K-mTOR以介导CD8 + T细胞糖酵解但不是线粒体呼吸需要AGK。在分子水平上,质粒上TCR-和CD28诱导的AGK-PTEN相互作用促进了Ser380,Thr382和Thr383上PTEN的磷酸化,这抑制了PTEN的磷酸酶活性,从而促进了CD3 +中PI3K-mTOR的活化和糖酵解。这些数据表明AGK介导的PI3K-mTOR活化有助于CD8 + T细胞代谢和功能适应性。总之,这些结果表明AGK通过抑制PTEN活性维持CD8 + T细胞代谢和功能状态,并突出了AGK在CD8 + T细胞代谢编程和效应子功能中的关键作用。



参考信息:

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30256-6#



(责任编辑:tqh)

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