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血清胆碱酯酶的变化在临床麻醉中的意义

日期:2017-10-11 21:55:56 来源: 际麻醉学与复苏杂志 作者:赵银洁等 点击:

作者:第三军医大学大坪医院麻醉科(赵银洁、刘宿、葛衡江)

麻醉术前访视至关重要,是麻醉手术成功的先决条件。大多数麻醉医师熟知麻醉前我们必须要关注患者的心血管功能、肺功能、中枢神经系统功能、肝肾的代谢功能、消化吸收功能、内分泌系统功能、凝血系统功能及多项血液、尿液等生化检查指标。

然而当各大系统功能都正常时,某些独立指标存在异常却经常不被我们发现或重视。本文重点讨论与麻醉药物代谢密切相关的酶一血清胆碱酯酶,即丁酰胆碱醋酶(butyrylcholinesterase,BChE)在临床麻醉中的意义。

1.胆碱酯酶的种类及生理作用

胆碱酯酶是一类丝氨酸水解酶,是糖蛋白,以多种同功酶形式存在于人体各种组织内。一般可分为真性胆碱醋酶(acetylcholinesterase,AChE)和假性胆碱脂酶(BChE)。

1.1AChE

AChE因能选择性水解乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)为胆碱和乙酸而称为乙酰胆碱酯酶。ACh是胆碱能神经的经典神经递质,由神经末梢释放至突触间隙,发挥神经传导功能后被聚集于突触后膜邻近胆碱受体的AChE迅速破坏,终止其生理作用。AChE活性极高,一个酶分子1min可水解3×105分子的ACh,AChE和单胺氧化酶均是人体少有的专一酶。越来越多的研究发现,AChE不但具有水解ACh的经典功能,还参与神经元轴索及肌肉的发育、促进再生。

AChE主要存在于大脑、骨骼肌中,其次是皮肤、胎盘、肾和胰腺。在人类红细胞中结合有AChE,可反映红细胞的成熟度,幼稚红细胞中AChE活性高而衰老红细胞中AChE活性弱,然而黑质多巴胺能神经元虽属非胆碱能神经元,但其细胞内含有大量的AChE,并能通过分泌的方式将AChE释放到细胞外,而AChE也可对黑质多巴胺能神经元产生负反馈调节。

在临床诊疗中,常涉及AChE的用药主要是AChE抑制剂,以适当减少ACh的降解而达临床治疗目的,如可逆性抑制剂包括新斯的明、吡斯的明、毒扁豆碱、依酚氯铵、加兰他敏、他克林等,主要适用于眼科缩瞳、重症肌无力、肌松药拮抗、阿尔茨海默病以及促进胆碱能抗炎通路的调节治疗,上述治疗可出现胆碱能兴奋的副作用。另外,难逆性AChE抑制剂主要是指有机磷酸酯类。有机磷酸酯可与AChE牢固结合,形成磷酰化AChE,使之失去水解ACh的能力,造成体内ACh大量堆积而出现胆碱过剩的中毒症状;而恢复AChE的活性主要是针对有机磷中毒治疗,常用恢复AChE活性的药有解磷定和双复磷。

1.2BChE

BChE又称为血清假性胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶。1950年因部分人群在全身麻醉使用琥珀酰胆碱后出现肌肉松弛作用时间异常延长,故而促进了对BChE的研究与认识,发现产生此现象是由于BChE基因突变所致;直到1989年血清胆碱酯酶正式命名为butyrylcholinesterase。BChE以富脯氨酸多肽为中心,把4个完全相同的亚基相互交织于C-末端,形成螺旋状的四聚体。其虽然也可水解ACh,但正常情况下对ACh的分解能力弱,当在AChE减少或活性降低时,BChE可代偿AChE分解ACh功能。故在使用中枢胆碱酯酶抑制剂作用于AChE治疗阿尔茨海默病时应注意血浆中BChE水平,正常范围内的BChE在AChE受抑制的情况下代替其分解ACh可以避免药物的毒性反应。

BChE在体内代谢作用主要水解各种不同的胆碱酯生成胆碱与羧酸,在药物代谢方面主要分解可卡因、水解阿司匹林为水杨酸、水解海洛因为吗啡、水解酯类局部麻醉药(如普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因)以及肌肉松弛药(琥珀酰胆碱、米库氯铵等);平喘药班布特罗在体内需经BChE水解为特布他林而发挥平喘作用,且同时消耗血浆中BChE并使血浆中BChE浓度下降,另外近年国外一些研究发现在动物体内因神经毒剂引起的神经毒性,若预先使用BChE则对神经有明显的保护作用。BChE除了能水解可卡因、海洛因以外,还可以治疗毒品成瘾。BChE由肝合成,主要存在于血浆、肝及神经胶质中,其次是皮肤和骨骼肌。其半衰期11~12d,较白蛋白短,肝合成后立即释放入血,故当肝功能障碍时,该酶较白蛋白更早出现下降,可较早地反映肝功能受损情况。

2.血清胆碱酯酶的变化与疾病

人体血浆中的胆碱酯酶主要是BChE,只含有微量的AChE,全血中的AChE主要是结合在红细胞中。目前的临床治疗中,一般情况下很少监测血中AChE,而测定血清的BChE却是很多重症疾病的监测指标。

2.1血清胆碱酯酶增高

BChE增高可见于脂肪肝患者,除了三酰甘油明显增高及胆固醇和载脂蛋白B(apolipoproteinB,Apo-B)明显升高外,血清胆碱酯酶升高是脂肪肝患者又一突出的生化指标,并可一起作为评估心血管风险的有效指标。此外,血清胆碱酯酶活性增高还见于肾疾病、糖尿病合并高脂血症、甲状腺功能亢进、高血压、神经系统疾病、支气管哮喘、CynthianaC5+基因变种等。目前的研究发现BChE在血浆中浓度升高时对机体并不具有危害性。

2.2血清胆碱酯酶降低

一直以来测定BChE是肝功能监测的敏感指标,也是有机磷中毒的常用监测指标之一。慢性肝病失代偿及其他各种原因损害肝功能时,肝合成BChE的能力降低,可较早出现血清中此酶下降,其下降的水平及速度直接提示肝功能的损伤程度并警示预后,有研究显示BChE可作为肝切除术术前评估肝功能储备的有效指标;有机磷中毒时,其直接抑制血清中的BChE活性及体内AChE活性,虽然全血胆碱酯酶测定判断有机磷中毒程度更准确,但检测BChE的变化更为快捷、简单且也非常敏感。近年来有许多国内外研究显示BChE降低不仅仅体现在肝病及有机磷中毒,与严重的创伤、烧伤、感染、心功能不全、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征及某些恶性肿瘤等有明显的负相关关系,并已作为判断这些疾病预后的可靠指标。重症患者BChE下降的机制主要包括如营养不足、肝功能受损等多种原因致肝脏合成功能下降,分解代谢亢进使糖蛋白BChE的半衰期缩短;常常因扩容治疗血液稀释而使BChE下降,血管通透性增加时BChE与白蛋白一起漏出血管。另外,BChE下降还可见于基因突变、营养不良、肌肉损伤、皮炎、妊娠以及长期摄入平喘药物班布特罗、雌激素与雄激素等药物。

3.麻醉术前访视关注血清胆碱酯酶的临床意义

3.1协助评估患者机体功能状态

在麻醉诊疗中,常可接触到一些患者可能合并肝功能障碍、严重创伤、严重感染、烧伤或心功能不全等,而术前评估这些患者的全身情况时,大多数医师可能会关注凝血功能、血容量、有无合并感染及其他各大系统的功能状况等,很少去理解BChE变化在这些患者中预示的临床意义,尤其是危重患者长期住院过程中连续监测BChE变化可对治疗效果及病情进行判断。

长期以来,大多数医务人员都习惯用白蛋白、前白蛋白及血液中胆红素、转氨酶、凝血功能的变化来评价肝功能,其实BChE对肝功能的评估也有相当重要的地位:BChE与白蛋白相比,其在肝功能受损时更早出现下降,不会受医疗过程中输入白蛋白的影响而更准确地反映肝功能变化;心功能不全的患者可因缺氧、消化吸收不良致营养缺乏、肝淤血致BChE合成减少,其下降程度可直接反映心功能及全身状况;严重创伤或感染的患者因缺血/缺氧致营养障碍、炎症反应因子致肝细胞功能下降、机体分解代谢亢进等因素很快导致患者血浆内出现BChE下降。BChE正常范围比较大,若要通过其来分析患者机体的状态,最好是连续动态监测,比较前后值的差距,并结合其他可靠临床指标才能做出科学、客观、准确的判断。缺少这些认识可导致对机体功能状态评估不当而可能出现难以预料的并发症。

3.2指导临床用药

BChE作为常用的监测指标用于临床,其改变的意义主要用来判断和识别机体状态,在一般情况下很少用药物专门纠正其不正常值,但在有机磷中毒或涉及某些用药时除外。有机磷中毒时,体内AChE、BChE均减少,ACh分解障碍可致胆碱能危象,使用解磷定、BChE制剂恢复胆碱酯酶活性或使用抗胆碱能药物势在必行。另外,所有的药物在体内必需经过吸收、分布、代谢和排泄4个过程来进行发挥药物效应和终止药物效应,其中代谢是药物在体内终止药物效应的最主要步骤,代谢方式包括氧化、还原、水解及结合,而每种代谢方式均必需依赖各种不同酶系的催化作用。

BChE则是多种药物在体内代谢的水解酶,与麻醉密切相关的药包括肌松药琥珀酰胆碱及米库氯铵,酯类局部麻醉药普鲁卡因、丁卡因,神经精神毒剂可卡因、海洛因等。故当各种原因导致BChE下降时均可导致这些药物在体内的代谢减慢,作用时间异常延长。因此强调麻醉术前重视BChE的变化,不但可以合理评估患者机体功能,还可以指导麻醉用药的选择。BChE虽然也参与瑞芬太尼的代谢,但瑞芬太尼还可由其他酯酶进行分解,故其对瑞芬太尼的代谢影响不明显。如果因BChE减少而不慎出现上述麻醉药物代谢障碍,可酌情考虑使用血清胆碱酯酶制剂,其用于临床已有近50年的历史,主要用于有机磷中毒及琥珀酰胆碱和米库氯铵代谢障碍引起的肌松作用时间异常延长,至今没有报道不良事件发生;新鲜冰冻人血浆在适宜温度下冷藏,其中的BChE可保存90%的活性仅50d;而纯化的人血浆BChE稀释液冻干后可保存2年,但在恢复常温后其活性立即消失;纯化的BChE与20%的甘油冻干制剂不但可保存相同效期且解冻后不会丢失活性,故推荐临床使用。

目前,虽然琥珀酰胆碱在麻醉临床中应用大大减少,但近5年来国内引进米库氯铵广泛用于全身麻醉的肌松管理,米库氯铵是一种短时效的非除极肌肉松弛药,属双酯结构的苄异喹啉化合物,消除半衰期约2min,其时效短的原因是因为很快被血清中的BChE迅速分解,分解的速度是琥珀酰胆碱分解速度的70%~80%,只有较少的量通过肝代谢后随尿液和胆汁排出。故临床麻醉管理中再次出现BChE降低影响术后肌力恢复的现象,尤其BChE下降出现在不伴有疾病的患者,如妊娠、基因变异或长期使用某些药物的情况下,BChE可作为独立指标异常出现在某些个体或群体中。综上所述,麻醉前进行评估时,BChE变化的确值得引起注意。

(责任编辑:sgx)

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