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血管追凶 | 动脉粥样硬化的隐形杀手究竟是谁?

日期:2018-09-11 16:01:56 来源:中华检验医学网 点击:

根据《中国成人血脂异常防治指南》(2016年修订版)指出,我国现阶段成人血脂异常总体患病率高达40.4%,儿童青少年高胆固醇血症患病率存在明显升高趋势,未来我国居民血脂异常患病率及相关疾病负担将持续加重[1]。

血脂异常心脑血管病重要独立危险因素之一,尤其是以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为特点血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)重要危险因素[2]。虽然他汀类药物(降低胆固醇)的应用使得LDL-C水平明显下降,心血管事件的风险持续降低,但远没有达到理想的目标。

脂蛋白检测对高脂血症和异常脂蛋白血症的诊断、治疗以及心脑血管疾病的危险评估均具有重要意义。其中LDL-C是血脂异常常规检测项目之一。现阶段临床血脂异常常规检测主要存在以下问题:

1.部分ASCVD患者的LDL-C水平未见异常;

2.部分ASCVD患者经降脂药物治疗后并未明显改变;

3.部分ASCVD患者经降胆固醇治疗后,LDL-C水平明显下降,但仍高发AS。

 

因此,单纯的LDL-C检测已经不能完全反应高脂血症患者的真实血脂水平这也提示我们,除了对LDL-C“量”的关注外,更加应该关注其“质”的变化。

 

(图片来源于网络)

 

小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)

目前将LDL-C分为两种亚型,即颗粒较大密度较小的A型和颗粒较小密度较大的B型,A型称为大而轻低密度脂蛋白胆固醇,B型称为小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)。sdLDL-C因更易被氧化,且能穿透血管壁造成血栓,易成为导致心脑血管疾病的诱因之一,因而引起研究者的广泛关注。

 

(来源:Daoud E, Scheede-Bergdahl C, Bergdahl A. Effects of Dietary Macronutrients on Plasma Lipid Levels and the Consequence for Cardiovascular Disease[J]. Journal of Cardiovascular Development & Disease, 2014, 1(3):201-213.)

 

研究表明,LDL-C亚型中sdLDL-C占优势或血清水平升高的个体,发生心脑血管事件的可能性较大[3]。目前其已被中国胆固醇教育计划及美国胆固醇教育计划委员会成人治疗组列入新发现的重要心血管病危险因素之一。

影响sdLDL-C的因素[4]

 

1.遗传LDL亚组分可能受多种基因的控制

2.性别:男性比女性sdLDL颗粒含量多,尤其是在年轻人中,性别间sdLDL含量差异更明显。

3.年龄通过对比40岁及70岁的男女LDL,发现女性比男性的LDL颗粒直径明显增大。

4.饮食研究发现,给予富含油酸的食物后体内sdLDL含量增多。

5.血脂与其它脂蛋白:与sdLDL关系最密切的是TG和HDL,sdLDL颗粒增多常与TG升高、HDL降低并存。

6.药物雌激素治疗与sdLDL有一定关系,一些短期接受雌激素治疗者TG高,sd-LDL颗粒增多。

7.运动和其他

独有的致病特点

 

相较LDL-C,sdLDL-C具有如下特点:

1.持久高亲和:与血管壁的蛋白聚糖亲和力较高易黏附在血管壁。而与LDL受体亲和力低、半衰期更长,导致其长时间滞留在内皮下而清除缓慢,这将增加其在血管中被氧化的机会以及被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞的可能性;

2.强效穿透力:由于体积更小,穿透动脉内膜的能力更强;

3.更易被氧化:sdLDL-C可增加LDL-C氧化应激反应,减少抗氧化物维生素E和辅酶Q的生成,氧化型LDL产生一定的细胞毒性导致血管内皮损伤,致使血管平滑肌细胞增殖及向内膜迁移,且氧化型LDL易被吞噬细胞无限制的吞噬进而形成泡沫细胞。

 

(来源:http://www.hatchobori.jp/blog/lefty/cat1/cat206/)

临床价值

1.动脉粥样硬化的最佳指标

 

有研究[5]通过比较130例AS患者与健康人群AS组的sdLDL-C、LDL-C、TC、TG 及hs-CRP,发现以上指标均显著高于健康对照组,且差异有统计学意义(P<0.0001)。但受试者诊断曲线分析以上指标诊断AS的性能,结果显示sdLDL-C的曲线下面积最高,如下图所示。

 

(来源:文献1)


2.脑梗死的危险因子

颈动脉粥样硬化所形成的粥样斑块是导致颈动脉狭窄的主要原因,其斑块的大小直接影响颈动脉狭窄程度,而颈动脉狭窄是缺血性脑梗死的重要病因。研究发现血清sdLDL-C 水平与动脉粥样斑块性颈动脉狭窄呈正相关,其水平在一定成程度上反映了颈动脉硬化的程度。且近年来多个研究证实sdLDL-C是缺血性脑梗死的重要新危险因子,其血清水平与病情呈正相关,且血清sdLDL-C浓度是脑梗死患者随访1年发生卒中的预测因子,血浆sdLDL-C升高者脑卒中的危险性是对照组的3.17倍[6]。提示其可有效预测患者短期发生卒中的危险性。


3.糖尿病患者的潜在变化

血脂异常是糖尿病的一种常见并发症,常表现为心血管疾病和卒中。在尼日利亚展开的一项研究[7]证实糖尿病患者体内LDL-C颗粒中sdLDL-C占比显著高于健康人群[(45±17.79)% ] vs [(32±15.93)%],且糖尿病患者血清sdLDL-C浓度亦高于健康人群(1.45±0.64)mmol/L vs (0.8±0.54)mmol/L。这一研究结果证实在未存在典型的动脉粥样硬化脂蛋白表型的2型糖尿病患者中却存在血清sdLDL-C升高,提示2型糖尿病患者存在心血管疾病的发病潜在风险,sdLDL-C升高或可用于早期评估这一风险的高低。此外,老年男性和女性sdLDL-C与2型糖尿病发展相关,sdLDL-C高水平的个体发生2型糖尿病的危险性增加2倍。


4.肾脏病并发心血管疾病的预测因子

sdLDL-C是慢性肾脏病发生心血管事件的预测因子,且与慢性肾脏病分期及肾小球滤过率密切相关[8],降低sdLDL-C水平可能是预防慢性肾脏病患者发生心血管病的途径之一

(来源:文献4)

可能的调控因素

17q21染色体变异可使血清TC、LDL-C和TG的含量显著变化,使得LDL-C直径变小;CEPT对sdLDL-C的生成产生重要影响,其变异亦会引起LDL-C大小变化;PCSK9蛋白可通过调控FOXO3和SIRT6影响LDL-C的颗粒大小及平衡;他汀类药物以及烟酸和贝特类药物均可将sdLDL-C转化为大颗粒疏松的LDL-C,从而在一定程度上降低了血浆中sdLDL-C水平,改善冠心病患者的预后。依据调控因素,或许为临床改善sdLDL-C水平提供新的思路。

应用前景

sdLDL-C不仅仅对于存在心血管疾病具有心血管疾病发病风险的基础疾病具有预测价值,对于健康人群发生潜在的动脉粥样硬化风险同样具有一定的预测价值。

国内有学者探究了健康人群sdLDL-C的水平,结果发现健康男性高于女性,且存在年龄分布差异,即高年龄人群水平高于低年龄人群[9]。此外,该研究还发现即便LDL-C没有差异的情况下,sdLDL-C却存在显著差异,提示sdLDL-C检测对于预测潜藏的动脉粥样硬化风险更有价值。正是由于其强大的“揪硬”能力,在临床上的应用也逐渐引起人们关注。

检测手段

目前sdLDL-C的化学检测方法主要包括非均相法均相法


1.非均相法

主要包括肝素镁沉淀法肝素锰沉淀法,是通过选择性沉淀1bLDL、中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白,并收集含有sdLDL和高密度脂蛋白的上清,再测定LDL-C含量,进而实现对sdLDL-C的定量检测,该法虽不需要特殊仪器,但易产生不完全沉淀,进而引起测定结果不准确。


2.均相法(过氧化物酶法)[10]

选用特定的离子选择剂和酶,排除其它脂蛋白胆固醇的干扰,进而选择性的与特定的小而密低密度脂蛋白胆固醇反应。反应步骤如下:

第一步:在离子选择剂作用下,选择性地抑制sdLDL-C以外的脂蛋白,在胆固醇酯酶(CHE)、胆固醇氧化酶(CO)、磷脂酶和过氧化物酶的作用下,先清除非sdLDL-C成分。

 

第二步:sdLDL-C在胆固醇酯酶和胆固醇氧化酶作用下,生成过氧化氢,过氧化氢在过氧化物酶的作用下,与色原生成紫红色的醌类物质,进而检测sdLDL-C的浓度。

 

 

sdLDL-C检测试剂

目前,国内生物公司研发并取得sdLDL-C过氧化物酶法试剂盒的注册证。可直接利用自动化生化分析仪定量检测,实现了临床sdLDL-C检测的完全自动化。国内相关研究人员参照美国临床实验室标准协会EP文件要求评估过氧化物酶法检测sdLDL-C检测试剂盒的精密度、线性范围、参考区间、回收试验、抗干扰能力。结果证实sdLDL-C过氧化物酶法检试剂盒干扰因素少、重复性好、线形范围较宽且操作简单,符合实验室常规检测的需要[11]。sdLDL-C过氧化物酶法试剂盒已经成为目前简便、快速的人血清或血浆sdLDL-C检测方法,开启了临床sdLDL-C检测的全面推广与应用,为sdLDL-C在心脑血管疾病方面的临床检测提供了可靠的保证。

血脂异常是当前威胁人类健康的重要危险因素,除开传统的临床血脂检测基本项目以外,其他血脂项目也在日益受到关注,随着血脂检测新方法和平台的相继建立,对血脂和脂蛋白的认识将更加深入和多元化。相比脂蛋白“量”的高低,脂蛋白“质”的变化与ASCVD关系更为密切。

参考文献

[1] 宁海珊, 刘晓堃, 安雪聪,等. 他汀类药物在高龄患者中的研究进展[J]. 中西医结合心血管病电子杂志, 2018(18):31-32.

[2] 赵水平. 《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》要点与解读[J]. 中华心血管病杂志, 2016, 44(10):827-829.

[3] 黎晓绮, 郭翼华, 熊燕,等. 不同人群sdLDL-C水平及其与血脂组分的相关性分析[J]. 国际检验医学杂志, 2015(4):472-474.

[4] 陈力平, 林杰, 孔维菊,等. 不同血脂水平人群小而密LDL胆固醇分布及其与血脂组分的相关性[J]. 中华检验医学杂志, 2012, 35(4):354-358.

[5] 秦明明, 朱文娇, 吴晓燕,等. sdLDL水平预测动脉粥样硬化的临床价值[J]. 皖南医学院学报, 2018,37(2):123-126.

[6] 褚玲, 谢军, 刘娟,等. 血清sdLDL评估急性脑梗死老年患者短期预后的临床价值[J]. 检验医学与临床, 2017, 14(22):3417-3419.

[7] Inaku K O, Ogunkeye O O, Abbiyesuku F M, et al. Elevation of small, dense low density lipoprotein cholesterol—a possible antecedent of atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes patients in Jos, North-Central Nigeria[J]. Bmc Clinical Pathology, 2017, 17(1):26.

[8] Guido Filler,Sepideh Taheri,Christopher McIntyre,et al.Chronic kidney disease stage affects small, dense low-density lipoprotein but not glycated low-density lipoprotein in younger chronic kidney disease patients: a cross-sectional study. Clin Kidney J,2018,11(3): 383–388.

[9] 沈昊. 苏州吴江地区健康人群小而密低密度脂蛋白胆固醇水平的调查分析[J]. 国际检验医学杂志, 2017, 38(8):1098-1100.

[10] 吴嘉, 汪俊军. 小而密低密度脂蛋白检测方法及应用进展[J]. 中华检验医学杂志, 2017, 40(6):417-420.

[11] 刘晓丽, 顾向明, 黄阶胜. 过氧化物酶法检测小而密低密度脂蛋白胆固醇的分析性能评价[J]. 检验医学与临床, 2017, 14(20):3018-3020.



(责任编辑:lgh)

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