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Nat Comm | 嘌呤代谢调控DNA修复与放疗抵抗的关系

日期:2020-09-29 16:25:28 来源: BioArt 点击:

胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是最常见、恶性程度最高的颅内原发肿瘤,其中位生存期仅~15个月【1】。放射治疗是GBM最重要的治疗手段之一,而放疗抵抗是导致肿瘤复发及进展的首要原因。克服放疗抵抗是提高GBM疗效、延长患者生存期的关键手段。有研究者认为某些基因分子表型的改变与肿瘤放疗抵抗相关,且靶向该分子表型可能逆转放疗抵抗【2】。然而,GBM基因组的高度异质性可能很大程度制约了其对靶向药物的疗效 【3】因此,寻找不依赖于基因表型、且能逆转放疗抵抗的新策略尤为重要。 


代谢紊乱是包括GBM在内的恶性肿瘤的主要特征之一,且其可能是不依赖于基因分型并调控治疗耐药的新机制,因为不同的致癌基因改变均可激活共同的代谢适应【4】。因此,具有显著基因组异质性的GBM中亦可能存在介导放疗抵抗的共同代谢表型。 


近日,密西根大学放射肿瘤系Daniel R. Wahl教授课题组在Nature Communications杂志上在线发表了题为Purine metabolism regulates DNA repair and therapy resistance in glioblastoma的研究论文,揭示了嘌呤代谢合成与GBM放疗抵抗的相关性。 


在这项研究中,研究人员首先通过质谱分析法(Mass Spectrometry)检测发现,GBM中嘌呤合成增加与放疗抵抗相关。在放疗敏感的GBM细胞中添加外源核苷可降低其对放疗的敏感性,而将FDA认证的嘌呤合成抑制剂麦考酚酸(Mycophenolic acid, MPA; 又称CellCept)处理放疗抵抗的GBM细胞后可提高其对放疗的敏感性;抑制嘌呤补救合成或嘧啶合成通路均不能提高GBM细胞对放疗的敏感性,因此提出嘌呤从头合成是导致GBM对放疗抵抗的关键。 


随后研究人员通过一系列病人来源的异种移植(Patient-Derived Xenograft;PDX)GBM 动物模型(包括腹侧成瘤及颅内常位成瘤模型)进一步证实,嘌呤合成增加是导致GBM对放疗抵抗的关键原因,而该通路的抑制剂麦考酚酸可降低肿瘤内嘌呤水平,显著提高肿瘤对放疗的敏感性并延长动物的生存时间。该课题组首次提出,GBM中嘌呤水平增高可促进DNA修复并导致放疗抵抗,而抑制嘌呤合成可逆转抵抗(下图)。在此临床前期研究的基础上,该课题组已申请将该嘌呤抑制剂CellCept纳入临床I期研究,将其联合放疗应用于临床GBM患者的治疗。该申请已获得美国密西根大学的许可,此临床I期研究正在密西根大学放射肿瘤系进行。


综上,该研究首次提出了嘌呤核苷从头合成途径与GBM放疗抵抗的相关性,嘌呤代谢可成为GBM的一个新的耐药标记及治疗靶点。同时,该项研究为临床1期研究提供了重要的信息,具有很大的转化学意义。 


据悉,该研究由Daniel R. Wahl教授课题组华人科学家周伟华博士参与设计并主导完成。 


原文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-020-17512-x 



(责任编辑:tqh)

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