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一文读懂炎症性贫血的诊断与治疗

日期:2019-01-30 10:10:44 来源: 医脉通血液科 点击:

导读

炎症性贫血(anemiaofinflammation,AI)也被称为慢性病贫血,是老年人和慢性病患者最常见的贫血原因之一。AI发病率居贫血发病原因的第2位,仅次于缺铁性贫血。

AI与慢性感染、风湿病和癌症等有关,也包括慢性肾性贫血、充血性心力衰竭以及器官移植引起的贫血,老年人特发性贫血常有AI的典型表现,但是否为AI,有待进一步研究。在AI患者中,71%患有急性感染,12%患有癌症,16%患有慢性感染或自身免疫性疾病。

1AI的诊断

1.1临床表现

①有明显感染、炎症或肿瘤等基础疾病;②轻度或中度贫血的表现。

1.2实验室检查

①多为正细胞、正色素性贫血,也可以为小细胞、低色素性贫血,但MCV很少小于72fl;②网织红细胞正常或轻度升高;③骨髓铁染色示幼红细胞中铁颗粒减少,但巨噬细胞中铁颗粒增多;④血清铁和总铁结合力下降,转铁蛋白饱和度正常或轻度减少;⑤血清铁蛋白(serumferritin,SF)增高或正常;⑥血清促红细胞生成素(EPO)水平低于不同程度贫血时相对应的EPO水平;⑦排除其他原因引起的贫血,如缺铁性贫血、骨髓病性贫血、遗传性贫血等。以上诊断标准中,较重要的是有基础疾病,血清铁和总铁结合力下降,但SF升高。骨髓铁染色示细胞内铁低而细胞外铁高,提示铁再利用障碍,其他特征还可以有炎症标志物如C-反应蛋白的升高。AI的诊断需根据患者基础疾病及相关指标检查,并排除慢性病合并的失血、溶血、肾衰竭、药物导致的骨髓抑制或肿瘤侵犯骨髓引起的贫血。

1.3鉴别诊断

AI主要的发病机制是炎症细胞因子增多,导致Hepcidin增多,Hepcidin会阻止铁从肠道吸收(血清铁减低),也会阻止铁从巨噬细胞中释放(储存铁增多,SF增加),从而铁稳态失衡,铁利用障碍,发生贫血。所以AI以伴有低铁血症和单核-巨噬细胞系统铁螯合为特点,主要需与缺铁性贫血进行鉴别诊断,可从铁代谢紊乱和其所产生的血象变化来进行鉴别(表1)。

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评价有无缺铁的金标准是骨髓涂片进行普鲁士蓝染色,但骨髓穿刺是创伤性检查,诊断有困难时才有必要做。SF是简单易行的衡量贮存铁的指标,临床上常用铁蛋白检测来替代骨髓铁染色,多数情况下是准确的。  AI由于炎症因子的作用可诱导SF产生,SF作为急性时相反应物发挥作用。因此当合并AI时,用SF来判断是否铁缺乏并不准确,需要提高诊断的阈值,比如一般人铁蛋白<30μg/L认为是缺铁,但是在合并炎症状态下,<100μg/L就要考虑是否合并缺铁(图1)。转铁蛋白饱和度在AI和缺铁性贫血都降低至低于20%,而其他类型的贫血如肾性贫血和巨幼细胞性贫血都大于20%,所以比较容易鉴别。血清sTfR是反映缺铁的较好指标,sTfR水平不受炎症、肝病和妊娠等因素的影响,可以较正确地反映缺铁,因此可用于妊娠期缺铁和慢性病贫血合并缺铁的诊断,其灵敏度和特异度均优于SF。一般sTfR浓度>26.5nmol/L(2.25μg/ml)可诊

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断缺铁。也可以采用复合参数如sTfR/SF和sTfR/logSF,尤其是后者更有助于慢性病贫血伴缺铁的诊断。sTfR/logSF比值>2多为铁缺乏或两者并存,比值<1多为AI。然而,sTfR检测尚未标准化或广泛采用。网织红细胞血红蛋白量(Ret-He)不受炎症等急性时相反应的影响,也可以帮助判断有无合并缺铁,如果Ret-He<28pg,可以诊断合并缺铁。

2AI的治疗

AI治疗的主要原则是治疗原发基础疾病,然而当炎症反应呈慢性、很难控制或诊断不明时,输血、静脉补铁和EPO可以改善病情。当贫血达到中度贫血即Hb<90g/L时需要治疗,轻度贫血一般不需治疗。新的治疗策略也有可能将用于AI的治疗,如抑制IL-6活性和调节Erythroferrone-铁调素轴。

2.1EPO及其类似物

一般认为,HCT<30%、有贫血症状的慢性病贫血患者可考虑使用红细胞生成素。AI治疗中EPO的作用已得到公认,如果EPO治疗无效,可能与炎症细胞因子水平过高,或缺铁有关。所以在用EPO治疗之前均要测定SF,评价有无缺铁,应用2周后血红蛋白上升小于10g/L,则要重新评价测定铁蛋白,或同时给予口服或静脉补铁,以静脉补铁效果更佳。常用重组人EPO(rhEPO)制剂有3种:重组人EPO(rhEPO-α)、EPO-β及Darbepoetin(系rhEPO-α的长效衍生物)。后两种亦可称为EPO类似物,均含有人内源性EPO相同氨基酸序列,均安全有效。rhEPO常用剂量为150U/kg,每周3次,或40000U,每周1次。EPO的类似物Darbepoetin半衰期长、生物活性高,每2~3周用1次,可以极大提高患者的依从性,初始剂量为每周2.25μg/kg,也可以200μg,每2周1次,或500μg,每3周1次。应用EPO后,如果2周内血红蛋白提高10g/L或血红蛋白>110g/L,剂量减少25%~50%继续应用,如果血红蛋白>120g/L则停止使用。如果基础疾病不能根治,预计贫血不能很快纠正,则EPO减量后应用最低维持量,维持时间取决于原发病的轻重、时间和贫血的程度,血红蛋白最好能够维持在110~120g/L。如果EPO正规剂量应用8周后,血红蛋白无明显提高则认为EPO治疗无效,停止应用。

2.2静脉补铁治疗

在AI中补铁需慎重,只有在AI合并明确的缺铁,或EPO治疗时造成功能性缺铁时,才需要补铁治疗。由于小肠吸收铁的功能受抑,所以需要补铁时首选肠道外补铁。在临床中应用的静脉铁剂主要有以下几种:右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁钠、蔗糖铁、超顺磁氧化铁纳米粒(Ferumoxytol)和羧基麦芽糖铁。蔗糖铁复合物结构稳定,少有不良反应发生,与其他药物相比,其优势在于补铁快速、安全,克服了口服补铁治疗口感差、疗程长、费用高、效果慢、胃肠道反应剧烈、用药次数多、耐受性不佳的缺点,

目前临床使用越来越多。使用蔗糖铁时每例患者的给药量取决于总缺铁量,总缺铁量[mg]=体重[kg]×(血红蛋白目标值-血红蛋白实际值)[g/L]×0.24+贮存铁量[mg]。当体重≤35kg:血红蛋白目标值=130g/L,贮存铁量=15mg/kg体重;当体重>35kg:血红蛋白目标值=150g/L,贮存铁量=500mg。常规为每天200mg,隔天给予,达到总剂量后停药。如果给药后1~2周观察到血红蛋白无上升,则应重新考虑最初的诊断。

2.3输血

一般AI为轻度或中度的贫血,不建议输血治疗,长期输血会导致铁负荷过多、肾移植时易对人类白细胞抗原HLA致敏和其他输血不良反应。仅在某些致命的情况下,如合并大量失血的AI或血红蛋白<70g/L时需要输血。

2.4新的治疗药物

托珠单抗已经被批准用于治疗类风湿性关节炎,它是针对IL-6受体的人源单克隆抗体,它降低血清铁调素水平并改善Castleman病和类风湿性关节炎患者的贫血。组胺可显著刺激IL-6产生,有学者建议采用组胺H1受体拮抗剂,通过抑制IL-6产生来抑制铁调素表达,进而达到治疗AI的目的。多虑平有很强大的抗H1受体作用,国内有实验反复皮下注射松节油建立AI模型,给予多虑平治疗1周后,发现大鼠血清中IL-6含量及肝脏铁调素mRNA表达均明显下降,而血红蛋白明显升高,证实多虑平可有效治疗AI,其机制可能是通过抑制铁调素mR-NA表达和抑制IL-6分泌从而调控细胞因子网络。铁调素抑制剂、铁调素肽活性阻断剂和膜铁转运蛋白抗体也被用于改善AI。AI类中的几种疾病(如Castleman病和类风湿性关节炎)已经从使用铁调素降低剂的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中受益(表2),针对IL-6受体(tocilizumab),IL-6(siltuximab)和TNF-α(golimumab或infliximab)的治疗性单克隆抗体,可以使铁调素下降并改善贫血。在体外和体内临床前研究中已经证明,对IL-6依赖性信号传导的STAT3信号传导进行下游抑制(如姜黄素,AG490和PpYLKTK)也会降低人体内的铁调素。然而,这类药物因其非特异性作用、竞争性螯合铁(姜黄素)和次优药代动力学(AG490和PpYLKTK)而没有被批准进入市场。

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旨在操纵BMP/SMAD信号通路的多种方法也用于减少铁调素的表达。比如,LDN-193189是一种有效的可口服的BMP受体拮抗剂,以剂量依赖的方式降低BMP信号传导并降低小鼠中的铁调素mRNA水平。对于非肠道给药的药物,NOX-H94是一种以高亲和力与铁调素结合的结构性核糖核苷酸,可阻断IL-6诱导的低钙血症,并缓解食蟹猴模型中贫血的发生。在人体试验中,NOX-H94可预防脂多糖诱导的低钙血症。人类抗铁调素抗体12B9M可增加食蟹猴的血清铁水平,但尚未在AI的灵长类动物模型中得到验证。腺苷5'-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)可在炎症过程中介导H2S抑制STAT3和铁调素。AMPK药理学和基因性的激活改善铁调素的产生,纠正铁调节异常,并且在急性和慢性炎症模型中减轻低铁血症和贫血。此外,还有通过铁信号传导、EPO信号传导、直接抑制铁调素的药物正在临床试验或规划阶段。

尽管这些药物尚未批准用于治疗AI,但有些药物可改善类风湿性关节炎等疾病患者的炎症贫血。而在某些情况下,AI可能是保护性的。例如,在危重病贫血的动物模型中,缺乏铁调素的小鼠的存活率明显低于野生型小鼠,但没有对野生型小鼠与高铁调素小鼠做进一步的比较。因此,最好的治疗方法仍然是确定和治疗AI的基础疾病。AI是经常被临床医生忽略的一种疾病,这是由于简单和标准化的诊断工具不足,缺乏评估功能性铁缺乏程度的易行标准,以及多种新药还处于临床前期或临床试验阶段。直到最近,才加深了铁代谢调节和红细胞生成相互影响的复杂机制的理解,可以从多角度探索调节铁调素和增加红细胞生成可用铁的新型治疗剂。值得注意的是,需要考虑AI与不同的潜在疾病相关,以铁调素为靶标的治疗剂的强度也有很大差异,谨防对个体患者给药不足或过量。许多治疗方法已经在临床前和临床中得到初步验证,还有一些治疗方法正在随机临床试验中进行进一步研究,有望改善AI中的铁稳态失调和贫血。



(责任编辑:zqg)

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