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Nat Commun:阐明卵巢癌对新型靶向性疗法产生耐药性的分子机制

日期:2018-11-09 00:31:13 来源: 生物谷 点击:

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自美国威斯达研究所的科学家们通过研究揭开了携带ARID1A基因突变的卵巢癌对EZH2抑制剂产生耐药性的分子机制,研究结果表明,抑制细胞死亡调节子BCL2或能有效避免或预防卵巢癌疗法的耐药性。

图片来源:The Wistar Institute

ARID1A基因的突变在透明细胞卵巢癌中非常频繁,而且其也是诱发癌症恶性进展的驱动子,此前研究人员通过研究发现,ARID1A突变的卵巢癌对EZH2的抑制非常敏感,EZH2是一种特殊酶类,其能促进DNA压缩,也就是说,EZH2抑制剂的使用或许能作为治疗卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell carcinoma)的潜在靶向疗法。

研究者Rugang Zhang博士说道,对靶向癌症疗法的获得性耐药性为研究者带来了巨大的挑战,而且也限制了很多疗法的可用性,因此如今研究人员就需要阐明癌症耐药性发生背后的分子机制,以便能够设计出新型疗法来避免癌症发生。这项研究中,研究人员在ARID1A突变癌症的背景下首次阐明了癌症对EZH2抑制剂产生耐药性的机制。

研究者发现,卵巢癌细胞SWI/SNF蛋白复合体(ARID1A是其中的组分)中特殊的分子开关或许会对EZH2药理学抑制产生耐药性,因为SWI/SNF复合体能够改变染色质并且调节基因的转录,这种开关会诱发一系列基因表达发生改变,同时还会激活一些促进肿瘤细胞生存的特殊因子。与这种开关相关的两种蛋白:SMARCA2和SMARCA4,在复合体中会发挥相似的功能,但并不会同时发挥作用,其就好像轮班的工人一样,在特定时间段内发挥作用。

研究者发现,SMARCA4在卵巢癌细胞中被激活时,SMARCA2就会承担起在EZH2抑制剂耐药细胞中的工作,因此,正常情况下被SMARCA4抑制的多个基因就会高水平表达,并且通过抑制程序性细胞死亡来驱动细胞生存,而这些基因中最相关的就是BCL2。

研究者指出,BCL2的小分子抑制剂能够在体外杀灭对EZH2耐药性的卵巢癌细胞,从而肿瘤萎缩,明显改善肿瘤小鼠的生存期。最后研究者Zhang说道,这项研究中我们发现了一种逆转卵巢透明细胞癌对EZH2抑制剂产生耐药性的潜在治疗性策略;未来我们或许会将BCL2抑制剂和EZH2抑制剂相结合来抑制耐药性的发生。

原始出处:

Shuai Wu, Nail Fatkhutdinov, Takeshi Fukumoto, et al. SWI/SNF catalytic subunits’ switch drives resistance to EZH2 inhibitors in ARID1A-mutated cellsNature Communications volume 9, Article number: 4116 (2018) doi:10.1038/s41467-018-06656-6



(责任编辑:sgx)

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