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Cell:新药物能够提高癌细胞对化疗的敏感性

日期:2019-06-08 19:31:56 来源: 生物谷 点击:

许多化疗药物通过破坏DNA来杀死癌细胞。然而,一些肿瘤可以通过依赖DNA修复途径来抵抗这种损伤,这种机制不仅可以使它们存活,而且还会引入有助于细胞对未来治疗产生抗性的突变。

麻省理工学院和杜克大学的研究人员现在发现了一种可以阻断这种修复途径的潜在药物化合物。当他们用这种化合物和顺铂(一种破坏DNA的药物)治疗小鼠时,肿瘤比仅用顺铂治疗的肿瘤缩小得多。用这种组合治疗的肿瘤预计不会产生可能使它们具有耐药性的新突变。

(图片来源:Www.pixabay.com)
顺铂作为至少十二种癌症的首选治疗选择,通常可以成功地破坏肿瘤,但它们经常在治疗后重新生长。研究人员表示,针对诱导这种复发的诱变DNA修复途径的药物不仅有助于提高顺铂的长期有效性,还有助于提高其他能够破坏DNA的化疗药物的长期有效性。

“我们正在努力使治疗效果更好,我们也希望在重复剂量下使肿瘤对治疗反复敏感,”相关结果发表在最近的《Cell》杂志上。

健康细胞有几种修复途径,可以准确地去除细胞DNA损伤。随着细胞变得癌化,它们有时会失去这些精确的DNA修复系统中的一种,因此它们严重依赖于称为跨损伤合成(TLS)的替代应对策略。作者多年来一直在各种生物体中研究这一过程依赖于专门的TLS DNA聚合酶。与用于复制DNA的正常DNA聚合酶不同,这些TLS DNA聚合酶基本上可以复制受损的DNA,但它们执行的复制不是很准确。这使得癌细胞能够在使用诸如顺铂的DNA损伤剂治疗后存活,并且它使得它们获得许多额外的突变,这些突变可以使它们对进一步治疗具有抗性。

这一过程所需的关键TLS DNA聚合酶之一是Rev1,其主要功能是募集第二种TLS DNA聚合酶,该聚合酶由Rev3和Rev7蛋白的复合物组成。沃克和赫曼一直在寻找破坏这种互动的方法,希望能够破坏修复过程。

在2010年发表的一对研究中,研究人员表明,如果他们使用RNA干扰来降低Rev1的表达,顺铂治疗对小鼠的淋巴瘤和肺癌变得更加有效。当一些肿瘤复发时,新肿瘤对顺铂没有抗性,可以通过新一轮治疗再次杀死。

之后,研究人员开始寻找可以产生相同效果的小分子药物。通过对大约10,000种潜在的药物化合物进行了筛选,发现了一种与Rev1紧密结合的化合物,阻止其与Rev3 / Rev7复合物相互作用。在几种类型的人类癌细胞中测试了该化合物和顺铂,发现该组合本身比顺铂具有杀死更多的细胞的能力。并且,存活的细胞产生新突变的能力大大降低。

然后作者在人类黑色素瘤肿瘤小鼠模型中进行了测试,发现肿瘤缩小的程度远远超过单用顺铂治疗的肿瘤。他们现在希望他们的发现将导致进一步研究可能作为跨损伤合成抑制剂的化合物,以增强现有化疗药物的杀灭作用。

(责任编辑:lgh)

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